КРАТКОВРЕМЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ НАЛОКСОНА БОЛЬНЫМ ШИЗОФРЕНИЕЙ И МАНИЕЙ

Д. Пикар, В. Банни, П. Доуиллет, Б. Сетти, М. Шарма, М. Вартанян, Р. Лидеман, Б. Беляев, М. Цуцульковская, X. Гиппиус, Д. Набер, М. Гаспар, И. Ямашита, Ф. Вартанян, В. Ван-Праг, В. Верховен (1982)

После открытия специфических опиатных рецепторов мозга и эндогенных опиоидных пептидов (эндорфинов) появились предположения о возможной роли избыточного содержания эндорфинов в возникновении патологии психической деятельности. В частности, была высказана гипотеза об участии эндорфинов в патогенезе шизофрении и маниакальных состояний разного генеза.

Для исследования данной проблемы наиболее адекватным оказалось, по мнению большинства исследователей, использование метода, основанного на введении больным с психозами налоксона. Предполагается, что налоксон, будучи антагонистом эндорфина, должен вытеснять последний из опиатных рецепторов, т. е. если избыточная активность эндорфинов вызывает или усиливает симптоматику психоза, то блокада опиатных рецепторов налоксоном должна приводить к улучшению состояния больного. Впервые эта взаимосвязь была установлена L. M. Gunne, L. Lindstrom и L. Terenius в 1977 г. При применении налоксона ординарным слепым методом авторы обнаружили уменьшение слуховых галлюцинаций у 4 из 6 больных шизофренией, лечившихся нейролептиками. В последующем была проведена целая серия исследований по изучению действия налоксона при шизофрении двойным слепым методом. Результаты этих работ оказались противоречивыми. Так, было установлено статистически значимое снижение выраженности некоторых продуктивных симптомов при шизофрении под влиянием налоксона, но не удалось обнаружить различий этих показателей по сравнению с таковыми при применении плацебо. В 5 из 9 исследований получены положительные результаты. Терапевтический эффект налоксона определялся прежде всего ослаблением выраженности слуховых галлюцинаций, а также признака, обозначенного по сокращенной шкале психиатрических оценок (СШПО; BPRS — англ.) термином «аномальное содержание мышления», и показателя, суммарно характеризующего выраженность психотической симптоматики. Ни в одном из исследований не отмечено ухудшения состояния больных шизофренией под влиянием налоксона (табл. 1).

Кроме того, известны результаты исследований, посвященных влиянию перорального применения антагониста пролонгированного действия — налтрексона. В этих исследованиях не было установлено положительного эффекта препарата. При оценке полученных результатов следует, однако, учитывать, что они были получены у единичных больных и, кроме того, сама принадлежность налтрексона к антагонистам опиатов оспаривается.

Таблица 1. Влияние налоксона на состояние больных шизофренией

Автор и год	Число больных	Доза, мг	Продолжительность исследования, ч	Результаты
L. M. Gunne, L. Terenius (1977)	б	0,4	8	Улучшение состояния по оценке галлюцинаций поданным самооценки
J. Volavka и соавт. (1977)	7	0,4-1,2	24	Отсутствие эффекта
L. Lindstrom (1977)				Улучшение состояния по оценке
G. S. Davis и соавт. (1977)	14	0,4-10	1	содержания мышления (по СШПО)
D. S. Janowsky и соавт. (1977)	9	1,2	1	Отсутствие эффекта (по СШПО)
A. A. Kurland и соавт. (1977)	12	1,8	_	Отсутствие эффекта (по оценке галлюцинаций)
H. M. Emrich и соавт. (1977)	20	1,2-4	6	Улучшение состояния по оценке галлюцинаций, степени выраженности мании (ШВБ) и психотической симптоматики
S. J. Watson и соавт, (1977)	11	10	2	Улучшение состояния по оценке галлюцинаторного поведения (по СШПО)
Н. Lehman, S. Nair, M. Kline (1979)	8	10	24	Улучшение состояния (по СШПО)
J. Lipinski (1979)	9	1,6	1,25	Отсутствие эффекта (по СШПО)

Примечание. В последней графе в скобках - использованные методы оценки и статистического анализа; СШПО - сокращенная шкала психиатрических оценок; ШВБ — шкала Верлауфа—Бойртелунгса.

Менее детально изучено действие налоксона при маниакальных состояниях. При применении налоксона с использованием двойного слепого метода у 12 больных с маниакальными и гипоманиакальными состояниями установлено существенное улучшение состояния у 8 из них. В других исследованиях не удалось полностью воспроизвести эти результаты. Обнаруживалась также индивидуальная восприимчивость отдельных больных к действию указанного препарата.

Как видно из изложенного выше, обобщение результатов по использованию антагонистов эндорфинов при психозах оказалось затруднительным из-за различий в методах проведения исследований (выбор доз препарата, продолжительность периода оценки состояния больных и самих методов такой оценки и др.). Организация международной программы позволяла избежать этих недостатков.

В процессе планирования и организации настоящей программы ставились следующие задачи: 1) изучение действия налоксона на состояние больных с галлюцинаторно-бредовыми психозами при шизофрении и с маниакальными состояниями при маниакально-депрессивном психозе (МДП) и шизофрении; 2) изучение избирательного действия этого препарата на психопатологическую симптоматику; 3) выявление чувствительных к налоксону пациентов; 4) определение перспективных направлений для дальнейшего изучения проблемы В исследовании участвовали 6 центров ВОЗ: Отдел биологической психиатрии Национального института охраны психического здоровья (Бетезда, США); отдел психофармакологии университетской психиатрической клиники (Базель, Швейцария); Всесоюзный научный центр психического здоровья АМН СССР (Москва. СССР); лаборатория психофармакологии кафедры психиатрии университета (Мюнхен, ФРГ); отделение нейробиологии университета (Утрехт, Нидерланды); кафедра психиатрии университета (Лакнау, Индия).

Методика исследования. Учитывая сложность проблемы и многосторонний характер исследования, при планировании и организации программы особое значение придавалось тщательной отработке методологических подходов. В соответствии с разработанной программой в исследовании использовали метод клинического наблюдения за динамикой состояния больных с помощью ряда стандартизированных количественных оценок выраженности психопатологических расстройств в условиях двойного слепого опыта (с плацебо).

Исследование проводилось в группе больных шизофренией с галлюцинаторно-бредовыми и маниакальными состояниями, а также МДП в маниакальной фазе. Препарат вводили в активном периоде заболевания. Все больные, которые были включены в исследование соответствовали критериям, разработанным ВОЗ для диагностики шизофрении и МДП (МКБ-9).

Состояние больных шизофренией характеризовалось выраженными психотическими проявлениями: слуховые галлюцинации, бредовая интерпретация и неадекватная реакция на окружающее; больные с маниакальными состояниями характеризовались классической триадой симптомов (идеаторное возбуждение, идеи переоценки личности или величия, повышенная двигательная активность). Всего обследовали 60 больных; 32 человека с галлюцинаторно-бредовыми состояниями при шизофрении и 28 человек с маниакальными состояниями при МДП и шизофрении. Средний возраст составлял у больных шизофренией 37+3 года с диапазоном от 20 до 78 лет, а у больных с маниакальными состояниями — 39+2 года с диапазоном от 19 до 67 лет. Мужчин и женщин среди больных шизофренией и маниакальными состояниями было соответственно 14—18 и 13-13.

Во время исследования 19 из 32 больных шизофренией продолжали лечение нейролептиками, а 12 из 26 больных с маниакальными состояниями — литием или сочетанием нейролептиков с литием. Медикаментозное лечение, проводившееся у этих больных, было скорректировано в отношении используемых препаратов и доз до начала исследования. У всех больных при этом сохранялась выраженная продуктивная симптоматика, соответствующая их диагнозу. В табл. 2 представлены число обследованных больных, их диагноз, сведения о сопутствующей терапии в каждом центре.

Таблица 2. Контингент обследованных больных и терапия

Исследовательский центр	Число больных		Число получавших сопутствующее лечение
	шизофренией	маниакальными состояниями при МДП и шизофрении	было	не было
Базель	8	5	13	0
Бетезда	5	5	0	10
Лакнау	5	5	0	10
Москва	6	2	8	0
Мюнхен	3	6	0	9
Утрехт	5	5	10	0

Состояние больных оценивали по формализованным картам клинических признаков; сокращенной шкале психиатрических оценок (СШПО), шкале оценок для слуховых галлюцинаций и шкале Бигеля — Мэрфи для оценки маниакальных состояний.

СШПО представляет собой широко используемую оценочную шкалу, с помощью которой, по мнению большинства исследователей, удается уловить даже незначительные изменения психического статуса, обусловленные действием лекарственных препаратов. Помимо суммарной оценки состояния, она предусматривает его оценку по 4 подшкалам (подшкалам для оценки расстройств мышления, тревоги — депрессии, идей преследования и идей отношения, отгороженности от окружающего, заторможенности). Данная карта была заполнена исследователями на всех обследованных больных.

Шкала для оценки слуховых галлюцинаций заполнялась самими больными на основе их субъективной оценки изменений в интенсивности испытываемых галлюцинаций. Для этого используется специальная карта, где нанесена прямая линия длиной в 10 см, символизирующая усиливающуюся интенсивность галлюцинаций слева направо: точка в середине линии обозначает «голоса как обычно», исходная точка (0 см) — «отсутствие голосов», конечная точка (10 см) — «гораздо более громкие голоса». Обследуемому предлагалось отметить на этой карте место, соответствующее, по его субъективной оценке, интенсивности испытываемых в данный момент галлюцинаций. Величина оценки соответствует расстоянию (см) от исходной точки (0 см) до отмеченной больным. Данная оценочная шкала была заполнена только 25 из 32 больных шизофренией, так как остальные 7 больных либо отрицали наличие у них слуховых галлюцинаций, либо отказались выполнить это задание.

Шкала Бигеля—Марфи для оценки маниакальных состояний заполняется исследователем, в ней оцениваются частота и интенсивность некоторых симптомов, характеризующих маниакальный синдром. Она включает 3 подшкалы для оценки параметров статуса: гипертрофированно-приподнятое настроение с мегаломаническими идеями, психомоторное возбуждение, идеи преследования. В каждом исследовательском центре карты заполняли не более чем два сотрудника. Состояние каждого конкретного больного оценивал один и тот же врач на протяжении всего исследования.

Степень выраженности признака оценивали по 7-балльной системе: 1 — отсутствует, 2 — очень слабо выражен, 3 — слабо выражен, 4 — умеренно выражен, 5 — умеренно тяжелый, 6 — тяжелый, 7 — крайне тяжелый. Исследование проводили с использованием двойного слепого метода.

Каждый больной наблюдался в течение 2 дней. В 1 — и день ему подкожно вводили 0,3 мг/кг налоксона (10 мг/мл), а на 2-й день — равный объем плацебо (изотонический раствор хлорида натрия) или наоборот. Налоксон и изотонический раствор имели идентичные упаковки, изготовленные фирмой «Endo Laboratories» специально для данного международного исследования. Больные и врачи, производившие оценку их состояния, не знали, в какой из дней будет вводиться лекарственный препарат. Последовательность введения лекарства и плацебо устанавливали до подбора конкретных больных и начала их обследования. Состояние больных по указанным шкалам оценивали 8 раз в день по схеме: за 30 мин до введения препарата, а затем через 30; 60; 120; 180;240;300 и 360 мин после его введения. Препарат вводили между 9.00 и 10.00 ч утра. В 1-йдень исследования лекарство получили 24 больных шизофренией и 12 больных с маниакальными состояниями, остальным больным вводили плацебо, а на 2-й день — налоксон.

Рис. 1. Изменение психического состояния 32 больных по сравнению с исходным в суммарных оценках по СШПО (ось ординат) на протяжении 360 мин после инъекции налоксона (ось абсцисс). Объяснение в тексте

В том случае, если введение налоксона приводило к временному ослаблению клинических проявлений заболевания, наблюдения продолжали. На протяжении еще 5 сут больные получали плацебо, а затем в течение следующих 5 сут — налоксон (либо эта процедура проводилась в обратной последовательности). Больные, не реагировавшие на первоначальное введение налоксона, согласно программе работы, из исследования исключались.

Статистический анализ для каждой оценочной шкалы выполняли с помощью метода дисперсионного анализа (ANOVA) следующих факторов: препарат (налоксон или плацебо), повторные оценки статуса больных по шкалам через определенные интервалы времени (после инъекции), последовательность введения препарата (налоксон или плацебо) в 1-й день испытания, сопутствующее медикаментозное лечение (наличие или отсутствие терапии нейролептиками больных с галлюцинаторно-параноидными состояниями при шизофрении и нейролептиками и/или литием больных с маниакальными состояниями). Отдельные результаты испытания с данными предыдущих исследований сравнивались с помощью парных оценок по критерию Стьюдента (с асимметричным распределением) изменения в состоянии отдельных больных после введения налоксона и плацебо по сравнению с исходными показателями.

Полученные результаты. Хотя во многих центрах отмечались лишь единичные случаи явного уменьшения выраженности психотических симптомов, обусловленного действием налоксона, полученные во всех центрах суммарные результаты свидетельствовали об отсутствии статистически достоверного терапевтического эффекта. Однако тенденцию к улучшению состояния под влиянием налоксона по сравнению с таковыми при применении плацебо (хотя и не всегда достигающую статистической значимости) можно проследить при анализе данных по отдельным шкалам.

При анализе оценок по СШПО на протяжении всех периодов наблюдений установлены средние показатели «чистого» (т. е. не зависящего от приема других психотропных средств) улучшения состояния под воздействием налоксона в сравнении с таковым при использовании плацебо (рис. 1) Как видно из рис. 1, оценки изменений, обусловленных действием налоксона (кривая 1), характеризовались большей дисперсией, чем оценки изменений, обусловленных действием плацебо (кривая 2). Это позволяет предположить, что обследованные больные обладали разной восприимчивостью к препарату. Дисперсионный анализ суммарных оценок по СШПО свидетельствовал об отсутствии выраженного действия препарата или взаимосвязи фактора препарата и фактора времени, однако результаты этого анализа указывали на статистически значимое взаимодействие фактора препарата с фактором сопутствующей терапии (фактор препарата, фактор времени, фактор сопутствующей терапии; F=2,17, df=7,196, p=0,038).

Изучение оценочных шкал показало, что налоксон вызывал улучшение состояния у больных, получавших сопутствующую терапию нейролептиками, в то вре мя как введение плацебо не оказывало существенного воздействия на состояние больных, также получавших одновременно нейролептики (рис.2). При отсутствии лечения нейролептиками психическое состояние у больных (13 наблюдений) оставалось без заметного улучшения, оно было практически одинаковым при получении налоксона и плацебо. Дисперсионный анализ оценок в группе больных, получавших нейролептики (19 наблюдений), свидетельствовал о статистически значимом улучшении при приеме налоксона (фактор препарата, фактор времени; F=2,82, df=7,119, р=0,010). Максимальный эффект от действия препарата у больных, получавших нейролептики, наблюдался через 300 мин после инъекции.

Рис.2. Изменение психического состояния 13 больных, не лечившихся нейролептиками (а), и 19 больных, лечившихся нейролептиками (б), по сравнению с исходным в суммарных оценках по СШПО на протяжении 360 мин. Здесь и на рис. 3 и 4 сплошная линия — плацебо, пунктирная — налоксон

Аналогичные соотношения были получены в отношении оценок состояния больных по подшкалам СШПО. Установлено, что показатели выраженного действия препарата отмечались только при оценке по подшкале «идеи преследования» и «идеи отношения», при этом также эффект от налоксона был лишь при сопутствующем лечении нейролептиками (фактор препарата, фактор времени, фактор сопутствующей терапии; F=2,47, df=7,119, p=0,012). Существенное улучшение состояния наблюдалось у больных, принимавших нейролептики, а не у больных, не получавших медикаментозного лечения (фактор препарата, фактор времени; F=3,54, df=7,119, p=0,002). Неоднородность общей реакции больных всей группы на налоксон была, следовательно, обусловлена различиями в восприимчивости к налоксону у больных шизофренией, не получавших медикаментозного лечения, и больных, принимавших нейролептики.

Изучение суммарного эффекта налоксона в зависимости от сопутствующей терапии (сравнение всех оценок, у больных, не получавших никакой сопутствующей терапии, со всеми оценками у лиц, принимавших нейролептики) показало, что более высокие оценки оказались у больных, получавших медикаментозное лечение. Это действие налоксона было особенно выраженным в отношении оценок по подшкалам для «идей преследования» и «идей отношения» (F=5,13, df=l,28, p= 10,031), а также «расстройств мышления» (F=0,71, df=l,28, p=0,006).

У больных, получавших сопутствующее лечение нейролептиками, наблюдались явно более высокие оценки, что представляло собой эффект, прямо противоположный регрессии по среднему. Группы больных, получавших и не получавших сопутствующее лечение, не отличались по демографическим характеристикам. Анализ оценок по СШПО не выявил выраженного отличия по суммарному эффекту и эффекта взаимодействия в зависимости от последовательности введения активного препарата и плацебо.

С помощью шкал для оценки слуховых галлюцинаций и для одной из переменных по СШПО (галлюцинаторное поведение), включенной в подшкалу для оценки расстройств мышления, можно анализировать действие, оказываемое налоксоном на галлюцинацию. Дисперсионный анализ (ANOVA) результатов, полученных с помощью шкалы для оценки слуховых галлюцинаций, свидетельствовал о выраженном взаимодействии фактора препарата и фактора сопутствующей терапии (F=6,75, df=l,20, р=0,017). Это опять же указывало на различия в реакции на налоксон у больных, не получавших сопутствующего медикаментозного лечения, и у больных, принимавших нейролептики (рис.3) Оказалось, что улучшение оценок по этим показателям наблюдалось только у больных, принимавших нейролептики. Последующий дисперсионный анализ (ANOVA) показал, что у больных, принимавших нейролептики, имелось статистически значимое улучшение оценок по этим показателям, обусловленное действием налоксона (фактор препарата, фактор времени; Р=2,47, df=7,91, р=0,023). В отличие от результатов статистического анализа шкалы самооценки галлюцинаций дисперсионный анализ врачебных оценок «галлюцинаторного поведения» установил выраженное взаимодействие фактора препарата и фактора времени (F=2,85, df-7,196, p=0,007), т. е. свидетельствовал о существенном улучшении оценок, наблюдавшемся у всей группы больных, получавших налоксон, независимо от сопутствующей терапии (рис.4). Была также сделана попытка подтвердить положительные результаты, полученные рядом исследователей, с помощью анализа всей группы больных с галлюцинаторно-параноидными расстройствами через определенные интервалы времени после инъекции, используя те же аналогичные методы оценки. Однако, по полученным нами данным, изменение оценки для признака расстройств мышления по СШПО через 60 мин не характеризовалось статистической значимостью. Совпадение результатов отмечалось в отношении улучшения оценок для «галлюцинаторного поведения» по СШПО через 120 мин (t=l,98, p=0,03, по результатам парных оценок по критерию Стьюдента, с асимметричным распределением). Мы использовали суммарную оценку по СШПО через 300 мин для приближения наших результатов к результатам, полученным с помощью многомерной шкалы психиатрических оценок состояния стационарных больных с тем, чтобы продемонстрировать существенное улучшение оценок через 320 мин. При этом установлено статистически значимое улучшение оценок (t=l,91, р=0,03, парные оценки по критерию Стьюдента, с асимметричным распределением). Выраженная корреляция между «чистым» изменением оценок состояния больных после введения налоксона (т. е. изменением оценок под воздействием налоксона минус изменение оценок под воздействием плацебо) по шкале для оценки слуховых галлюцинаций с оценкой для «галлюцинаторного поведения» по СШПО (г = 0,55, р<0,001) свидетельствовала о достаточной достоверности результатов исследования.

Рис. 3. Изменение психического состояния 9 больных, не лечившихся нейролептиками (а), и 15 больных, лечившихся нейролептиками (б), по сравнению с исходным по шкале для оценки слуховых галлюцинаций на протяжении 360 мин.

Рис. 4. Изменение переменной «галлюцинаторное поведение» по СШПО по сравнению с исходным у 32 больных на протяжении 360 мин.

Таблица 3. Характеристика больных по полу, возрасту, отношению к сопутствующей терапии и показателям, отражающим величину «чистой» реакции на налоксон и плацебо в каждом центре

Центр	Код	Пол	Возраст, годы	Сопутствующая терапия	«Чистая» реакция по СШПО
Базель	20	ж	44	Была	+ 1
	21	ж	38	» »	+ 1
	22	м	70	» »	-1
	23	ж	56	» »	+ 3
	24	ж	78	» »	+2
	25	м	20	» »	0
	26	ж	50	» »	+ 3
	27	ж	61	» »	_ 1
Бетезда	28	ж	23	Не было	0
	29	м	45	» »	-1
	30	м	25	» »	1— 1
	31	ж	36	» »	+3
	32	м	29	» »	-1
Лакнау	4	ж	25	» »	0
	5	ж	20	» »	-1
	6	м	31	Не было	+ 1
	7	м	30	» »	0
	8	м	58	» »	+ 1
Мюнхен	1	ж	36	» »	-1
	2	м	39	» »	+3
	3	ж	38	» »	-1
Москва	14	ж	20	Была	+ 1
	15	м	25	» »	+2
	16	м	33	» »	+ 3
	17	м	32	» »	0
	18	м	39	» »	0
	19	м	41	Была	+3
Утрехт	9	м	29	» »	0
	10	м	26	» »	0
; г	11	м	57	» »	0
	12	м	32	» »	0
	13	м	29	» »	0

Примечание. О — менее 5 % «чистого» изменения — отсутствие эффекта; +1 — 5 — 10 % «чистого» изменения — улучшение состояния; +2— 11 -20 % чистого изменения — улучшение состояния; +3-20 % «чистого» изменения — значительное улучшение состояния; —1- 5-10 % «чистого» изменения — ухудшение состояния.

Таблица 4. Распределение (%) больных по величине чистой реакции на налоксон, оцененной по показателю, отражающему суммарную оценку по СШПО

Группа больных	Число	Улучшение состояния	Отсутствие изменений	Ухудшение состояния
Принимавшие нейролептики	19	47	42	11
Не получавшие медикаментозного лечения	13	31	23	46
Всего…	32	41	34	25

В табл.3 представлены демографические сведения об обследованных в каждом центре больных шизофренией, а также данные о «чистой» реакции на налоксон — плацебо через 300 мин после инъекции. Как видно из данных табл., отсутствие как положительной, так и отрицательной реакции на налоксон наблюдалось только в Утрехте (Нидерланды). У 2 человек степень положительной реакции достигала максимального уровня — 50—60 % «чистого» улучшения оценок, и ни у одного больного не отмечалось ухудшения оценок, превышающего 10 % «чистого» ухудшения. Кроме того, ни в одном из центров не наблюдалось явного клинического обострения симптоматики, обусловленного действием налоксона. Сопоставление возраста и пола больных, с одной стороны, и их восприимчивости к действию налоксона с другой, не выявило статистически значимой связи между этими показателями.

В табл.4 приведены сводные данные о частоте случаев с положительной, отрицательной или нулевой реакцией на налоксон в общей группе больных, а также в подгруппах лиц, получавших или не получавших сопутствующее лечение нейролептиками.

Для групп больных в целом самой распространенной реакцией было улучшение состояния (41 %). При разделении больных на подгруппу, получавшую сопутствующее лечение, и подгруппу, не получавшую такового, оказалось, что эти подгруппы характеризуются определенными различиями. Так, больные, принимавшие одновременно нейролептики, чаще (47 %) реагировали положительно на введение налоксона, а пациенты, не получавшие медикаментозного лечения, чаще реагировали отрицательно (46 %). В данном случае снова наблюдается тенденция, противоречащая ожидавшемуся коэффициенту регрессии по среднему, поскольку больные, принимавшие нейролептики, характеризовались исходно менее выраженной симптоматикой, чем больные, не получавшие медикаментозного лечения. Достаточно высокая частота случаев, когда состояние больных, принимавших нейролептики, оставалось без изменений (42 %), объясняется отсутствием изменения оценок состояния у всех 5 больных, обследованных в Нидерландах (т. к. все они вошли в подгруппу, получавшую нейролептики).

В табл.5 представлены данные о распределении показателей, характеризующих «чистую» реакцию больных на налоксон, оцененную на основе изменения шкал для «галлюцинаторных расстройств» (результаты самооценки и врачебной оценки галлюцинаций). Как видно из данных табл. 17, у 50 % всех больных и у 60 % больных, получавших сопутствующее лечение нейролептиками, наблюдалось улучшение состояния по показателям самооценки выраженности слуховых галлюцинаций. Результаты врачебной оценки свидетельствовали о несколько меньшей частоте положительных реакций по указанному показателю (41 %).

Таблица 5. Распределение (%) больных по величине «чистой» реакции на налоксон, оцененной по показателям, отражающим тяжесть слуховых галлюцинаций

Тип оценок	Число больных	Улучшение состояния	Отсутствие изменений	Ухудшение состояния
Самооценка
Всего больных	24	50	33	17
Больные, принимавшие нейролептики	15	60	33	7
		С а м о о	це н к а
Больные, не получавшие медикаментозного лечения	9	33,3	33,3	33,3
Врачебные оценки
Всего больных	32	41	50	9
Больные, принимавшие нейролептики	19	37	53	10
Больные, не получавшие медикаментозного лечения	13	46	46	8

Анализ данных о действии налоксона у больных с маниакальными состояниями проводили у 26 больных. Статус пациентов оценивали через 240 мин после введения налоксона или плацебо. Наблюдались клинические признаки благоприятного действия налоксона на отдельных больных, т. е. некоторые пациенты обнаруживали индивидуальную чувствительность к этому препарату. Однако среднегрупповые оценки изменения психического состояния свидетельствовали об отсутствии четкой закономерности в реакции на налоксон. Отмечались колебания показателей состояния больных, полученных при введении как налоксона, так и плацебо. Это позволило предположить, что эффект, вызываемый налоксоном, минимален.

Дисперсионный анализ (AVONA) оценок по всем использованным шкалам и подшкалам также не выявил достоверных показателей выраженного или близкого к выраженному действия налоксона, а также каких-либо существенных связей между фактором препарата, фактором времени или между фактором препарата, фактором времени, фактором сопутствующей терапии. Это свидетельствует об отсутствии реакции на налоксон по всем использованным параметрам.

Анализ данных, полученных у 16 больных, которые прошли полный курс исследования (т. е. обследованных не только через 240, но и через 300 и 360 мин после введения препарата), также свидетельствовал об отсутствии статистически значимых терапевтического эффекта налоксона или взаимосвязей между последним и изменением состояния больных. В этой группе четко прослеживался выраженный основной эффект, связанный с сопутствующей терапией: значительно большая выраженность продуктивной симптоматики у лиц, не получавших медикаментозного лечения. Однако это (в отличие от больных с галлюцинаторными состояниями) не коррелировало с восприимчивостью к действию налоксона.

Как видно из приведенных данных, имеется корреляция между препаратом и синдромальной и в какой-то мере нозологической природой состояния больного: позитивное влияние налоксона при галлюцинаторно-бредовых состояниях у больных шизофренией и весьма мало значимые показатели его влияния на маниакальные состояния при МДП и шизофрении. Однако, помимо этой патогенетически обусловленной закономерности, четко выявилась и другая важная закономерность — наличие индивидуальных различий в чувствительности к влиянию налоксона. Учитывая это, можно говорить о гетерогенности группы обследованных больных, наличии среди них как «реагирующих» (респондеров), так и «не реагирующих» (нон-респондеров) на введение налоксона. Остановимся на этих данных, анализируя материалы Московского исследовательского центра.

Таблица 6. Характеристика клинических наблюдений (Московский центр)

Номер наблюдения	Пол	Возраст, годы	Диагноз и форма лечения	Длительность болезни, годы	Синдром	Величина измерения психического состояния*
						после введения налоксона	после введения плацебо
1	м	19	МДП	3	Маниакальный	78	01
2	м	22	Шизофрения периодическая	5	» »	45	45
3	ж	20	Шизофрения непрерывнотекущая	3	Вербальный галлюциноз	16	01
4	м	25	Шизофрения шубообразная	3	» »	26	02
5	м	33	» »	7	» »	17	00
6	ж	41	» »	8	» »	30	-03
7	м	33	Шизофрения непрерывнотекущая	21	» »	04	01
8	м	39	» »	20	» »	00	00

* Эффект налоксона и плацебо оценивался в цифрах, отражающих разность между суммами показателей оценки состояния больных по всем шкалам до и после введения препаратов.

Был изучен характер влияния налоксона у 8 больных с эндогенными психозами. У всех 8 человек в период проведения исследования отмечались выраженные психотические расстройства — галлюцинаторные или маниакальные, со всеми свойственными этим состояниям особенностями (табл.6). Налоксон вводили больным, находящимся в стационаре, на фоне лечения психотропными средствами, дозы которых при этом не изменялись. В период исследования все больные получали препараты из группы нейролептиков в средних суточных дозах (30—40 мг трифлуоперазина, 10—15 г галоперидола, 300—500 мг хлорпромазина, 150—200 мг лепонекса). Длительность данных курсов терапии составляла 3 мес — 1 год. Следует отметить, что у всех этих пациентов на протяжении указанного срока лечение не давало заметного положительного эффекта. Состояние больных регистрировали за час до введения препарата, затем на протяжении 8 ч каждые 60 мин. Снижение интенсивности маниакальных или галлюцинаторных состояний на 2 пункта и более измерений расценивалось как значительное улучшение, а уменьшение тяжести расстройств на 1 пункт измерений — как незначительное улучшение. При анализе динамики. изменения психического состояния в целом учитывали данные всей совокупности шкал и вычисляли суммарную оценку психического состояния, представляющую собой сумму значений оценок по каждой шкале.

После первого введения налоксона у 3 из 8 больных (наблюдения 2; 7 и 8 — см. табл. 6) не отмечалось существенного ослабления продуктивной симптоматики при сопоставлении с реакцией на введение плацебо, поэтому этим пациентам налоксон и плацебо в дальнейшем не вводили. Состояние 2 этих больных определялось синдромом вербального галлюциноза (наблюдения 7 и 8), а у одного — маниакальным синдромом (наблюдение 2). У остальных 5 больных при первом введении налоксона было установлено снижение выраженности расстройств — у одного с МДП (наблюдение 1), у 3 больных приступообразной шизофренией (наблюдения 4; 5 и 6), у одного непрерывно текущей шизофренией (наблюдение 3). При этом в момент исследования у одного пациента состояние определялось как маниакальное (наблюдение 1), а у остальных 4 больных ведущим был синдром вербального галлюциноза (наблюдения 3; 4; 5 и 6). Затем 5 больным было продолжено введение налоксона в течение 5 дней, после 5 дней — плацебо (или в обратном порядке).

Рис.5. Влияние налоксона на состояние больных маниакально-депрессивным психозом (а) и приступообразной шизофренией (б). По абсциссе — дни лечения; по ординате — тяжесть маниакальных и интенсивность галлюцинаторных расстройств. Стрелки — моменты введения налоксона (0,3 мг/кг), в остальные дни больным вводили плацебо.

При выполнении этого этапа исследования только у одной больной шубообразной шизофренией (наблюдение 6) не отмечалось положительной реакции на введение налоксона по сравнению с таковой на введение плацебо. У этой больной вместо уменьшения галлюцинаторных явлений отмечалось их усиление. Введение же налоксона остальным 4 больным на протяжении всего 5-дневного периода приводило к улучшению их состояния по сравнению с таковым при введении плацебо. Всего при выполнении данного этапа исследования эти 4 больных получили 20 инъ