О МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
М. Е. Вартанян (1969)
Большие успехи в области молекулярной биологии в последние годы привели к значительному прогрессу в представлениях о химических механизмах деятельности центральной нервной системы в норме и патологии. В центре внимания исследователей биологической природы психических заболеваний оказались две группы болезней: 1) задержки психического развития (группа олигофрений); 2) эндогенные хронические психозы (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз).
В зависимости от уровня, генетических нарушений в группе наследственно обусловленных задержек психического развития могут быть выделены два основных варианта: а) молекулярные (генные) нарушения и б) надмолекулярные (хромосомные). Недавно была выделена специальная группа заболеваний под названием «лизосомные болезни», связанные с поражением субклеточного уровня, лизосом — мукополисахаридозы и липидозы.
Следует отметить, что большинство наследственных «метаболических» болезней в той или иной степени сопровождается признаками умственной отсталости. Для более чем 40 таких врожденных ошибок метаболизма было установлено выраженное уменьшение содержания специфических энзимов в организме больных. Особо интересным представляется анализ наиболее изученной формы умственной отсталости — фенилкетонурии.
Значение экзогенных факторов в развитии этой формы умственной отсталости незначительно. Однако, существование различной интенсивности клинических проявлений этих форм олигофрений ставят перед исследователем ряд вопросов. В частности, неясно какие факторы определяют экспрессию гена классической фенилкетонурии; существует ли генетическая гетерогенность недостаточности фенилаланингидроксилазы? (Стерн Дж.). Почему в некоторых случаях гиперфенилаланинемия не приводит к задержке умственного развития?
В отличие от хронических эндогенных психозов группа олигофрений характеризуется исходным стационарным биологическим дефектом, который в дальнейшем не развивается в текущий процесс. Это определяет закономерности патогенеза данной группы болезней. Обычно энзиматический дефект имеет экстрацеребральную локализацию (преимущественно в печени). Существуют определенные механизмы взаимосвязи экстрацеребральных молекулярных дефектов и задержки развития мозга.
Что касается хронических эндогенных психозов (шизофрения и МДП), то для них не найдено пока ни одного специфического биохимического дефекта, связанного с сущностью болезни. Анализ предшествующих исследований в этой области заставляет критически отнестись к результатам опубликованных ранее работ. Последние, проведенные вне строго контролируемых условий, не позволяют серьезно оценивать полученные результаты. Хронический характер этих болезней затрудняет выяснение основных механизмов их этиопатогенеза. Развернутая картина болезни с последовательным включением различных звеньев патогенеза не позволяет выделить первичных биологических механизмов заболевания. По мере развития хронических эндогенных психозов их патогенетические механизмы все более разветвляются, усложняются, определяя тем самым прогредиентный характер этой группы болезней.
Роль наследственных факторов в развитии эндогенных психозов не подлежит сомнению. Популяционные исследования демонстрируют достоверное накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией и МДП. Исследования, проведенные в Институте Психиатрии АМН СССР показали ряд закономерностей наследования этих заболеваний. Если наследственные факторы играют существенную роль в передаче предрасположения к заболеванию шизофренией, то должны существовать определенные молекулярно-биологические механизмы, посредством которых осуществляется эта передача. В настоящее время ни одна из существующих генетических гипотез наследования шизофрении не может считаться окончательно доказанной (полигенная или мономерная гипотеза рецессивный или доминантный тип наследования и т. п.).
Однако, значение наследственных факторов в этиологии шизофрении не является абсолютным. Это подтверждают исследования заболеваемости среди пар однояйцевых близнецов. Конкордантность по шизофрении достигает среди них лишь 50-60 %, хотя она достоверно выше, чем конкордантность среди двуяйцевых близнецов.
В связи с этим чрезвычайно важное значение приобретает изучение взаимоотношений между экзогенными и эндогенными факторами болезни. Необходимо понять, каким образом разнообразные внешние факторы (психические травмы, длительное физическое и психическое напряжение, инфекционные болезни, роды и др.) могут способствовать манифестации эндогенных психозов.
На примере шизофрении можно проанализировать некоторые субклеточные и молекулярные механизмы взаимодействия внешних и внутренних факторов. Известно, что одним из важнейших биологических механизмов реагирования организма на внешние раздражители является система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Гормональные факторы, участвующие в реакциях стресса, являются тем звеном, через которое экзогенные влияния воздействуют на генетический аппарат клеток организма. В этом аспекте имеются данные о неспецифических (стрессовых) влияниях на активность ДНК клеток организма больных шизофренией. Удалось показать, что стрессовые факторы способны существенно повышать функциональную активность генетического аппарата клеток. Таким образом, стресс, как универсальный тип ответа на экзогенные воздействия вызывает выраженные функциональные изменения структуры ДНК. Эти изменения (активация) генетического аппарата могут привести к количественным или качественным сдвигам информационной функции генома, следствием чего явится нарушение нормального биохимизма.
Особого внимания заслуживают факты, полученные при изучении генетической природы иммунологической перестройки в организме больных шизофренией.
Выявление «патологических» форм лимфоцитов и противотканевых сывороточных антител у части больных шизофренией и распределение этих признаков у родственников, свидетельствуют об участии наследственных детерминант в формировании упомянутых феноменов. Рассматривается значение этих нарушений для биологических механизмов развития шизофрении.
Функциональная активация генетического аппарата клеток под влиянием стресса может служить пусковым механизмом в развитии наследственно обусловленных эндогенных психозов.
Синтез полученных данных позволяет описать схематическое взаимодействие факторов, участвующих в формировании основных патогенетических закономерностей развития и течения шизофрении 1) Предрасполагающие механизмы (наследственные), 2) Неспецифические, пусковые факторы (стресс), «переводящие механизм в процесс» (И. В. Давыдовский), 3) Биологические факторы, поддерживающие хроническое течение заболевания.
Эта схема подтверждается данными, полученными при изучении биологических нарушений при различных формах шизофрении.