ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

М. Е. Вартанян (1983)

оказательства роли наследственных факторов в возникновении психозов в многочисленных работах отечественных и зарубежных авторов — один из главных аргументов биологической природы психических заболеваний.

Психиатрическая генетика представляет собой важный раздел генетики поведения. Ее успехи всегда зависели как от прогресса общей генетики и развития ее методов, так и от совершенствования методов анализа поведенческих реакций животных и человека.

Синтез и выделение изолированных генов, расшифровка механизмов реализации генетической информации и уточнение пути от гена к признаку, а также создание методологии многомерного анализа генетически детерминированных признаков человека в норме и патологии открыли новые пути к изучению наследственно обусловленных аномалий поведения, в том числе и психических заболеваний. К этому следует добавить прогресс самой нейробиологии, который существенно изменил наши представления о принципах функционирования центральной нервной системы от изолированных нейронов и их ансамблей до сложных функциональных систем головного мозга в целом. На этой основе возникло новое направление генетики поведения — генетика системогенеза.

Многочисленные работы ранних авторов сегодня утратили эвристическое значение и представляют лишь исторический интерес. Тем не менее многие принципиально новые подходы в современной клинической генетике психозов основаны на достижениях 20—30-х годов. В эти годы определились популяционный, генеалогический и близнецовый подходы к генетике болезней с наследственным предрасположением, в том числе психозов.

Каждый подход имеет самостоятельное значение, хотя в ряде случаев исследователи используют их одновременно и в различных комбинациях. Например, генеалогический подход можно сочетать с исследованием близнецов, популяционные (эпидемиологические) исследования можно комбинировать с генеалогическими исследованиями и т. д. Используют клинические (описательные), биохимические, цитогенетические, нейрофизиологические и другие методы исследования; например, при популяционном подходе — биохимический скрининг (исследование ферментов, продуктов обмена и др.), как при изучении фенилкетонурии, галактоземии, болезни Тея — Сакса и др. При генеалогическом подходе для изучения наследования отдельных патологических признаков болезни в пределах семьи, кроме клинико-описательного метода, применим метод биологических маркеров. Наконец, близнецовые исследования могут включать методы цитогенетического анализа. Возможности подобных сочетаний весьма широки и далеко не исчерпываются приведенными примерами.

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Популяционные исследования психических болезней — изучение их распространенности и распределения среди населения — очень важны для понимания их генетической природы.

Существует главная закономерность — относительное сходство показателей распространенности эндогенных психозов в смешанных популяциях различных стран (табл. 1).

Из приведенных в табл. 1 данных видно, что там, где учет и выявляемость заболевших отвечают современным требованиям, распространенность эндогенных психозов приблизительно одинакова.

Незначительные различия данных, по мнению авторов, скорее всего можно объяснить диагностическими расхождениями в пределах отдельных клинических школ и направлений. Многочисленные попытки продемонстрировать зависимость распространенности эндогенных психозов от различных средовых факторов пока не имели успеха.

К сожалению, нельзя сопоставить распространенность эндогенных психозов в пределах ограниченной популяции за относительно большой период (70—90 лет) из-за отсутствия точных эпидемиологических данных. Сравнительный анализ динамики распространенности психозов в населении провести очень трудно.

Для наследственно обусловленных эндогенных болезней (шизофрении и маниакально-депрессивного психоза) характерны высокие показатели их распространенности в населении. Вместе-с тем установлена пониженная рождаемость в семьях больных шизофренией. Меньшая репродуктивная способность больных шизофренией, объясняемая длительным пребыванием в стационаре и отрывом от семьи, большим числом разводов и спонтанных абортов и другими факторами, при прочих равных условиях неминуемо должна была привести к уменьшению показателей заболеваемости в популяции.

Таблица 1. Распространенность шизофрении и других заболеваний в разных странах

Диагноз	Показатели на 1000 населения	Страна	Автор, год
Шизофрения	6,8-7,2	США	Wing J., 1977
	8,2	США	Fremming K., 1951
	4,6(2,3-4,7)	США	Babigian H., 1975
	2,0-10,0	США	Turns D., 1980
	3,1	Англия	Wing J., 1977
	1,9-9,5	Европейские страны, обобщенные данные	Babigian H., 1975
Маниакально депрессивный психоз	0,59-1,3	США	Wing J., 1977
	1,2-1,6	Дания	Fremming K., 1951
	3,7	Англия	Wing J., 1977
	0,2	Япония	Kato M., 1974
Депрессии разного генеза	1,0-5,0	Англия	Rees W, 1967
	0,8-1,3	США	Wing J., 1977
	7,0	Дания	Nielsen J. et al., 1961
	7,5	Англия	Lehman H., 1971
	5,1	Англия	Wing J., 1977

Однако, по результатам популяционно-эпидемиологических исследований, ожидаемого уменьшения числа больных эндогенными психозами в популяции не происходит. Это обстоятельство навело ряд исследователей на мысль о существовании механизмов, уравновешивающих процесс элиминации из популяции шизофренических генотипов. Предположили, что, в отличие от самих больных шизофренией, гетерозиготные носители (некоторые родственники больных) обладают рядом селективных преимуществ, в частности повышенной по сравнению с нормой репродуктивной способностью. Действительно, было доказано, что частота рождения детей у родственников первой степени родства больных выше, чем средние цифры рождаемости в данной группе населения. Другая генетическая гипотеза, объясняющая большую распространенность эндогенных психозов в популяции, постулирует высокую наследственную и клиническую гетерогенность этой группы болезней. Другими словами, объединение под одним названием болезней, различных по своей природе, приводит к искусственному завышению показателей распространенности болезни в целом.

Современные генетико-математические подходы к изучению разных моделей наследования в репрезентативных (не выборочных) группах больных с эндогенными психозами (с охватом всех их основных форм) должны способствовать решению этих вопросов.

СЕМЕЙНЫЕ (ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ) ИССЛЕДОВАНИЯ

В основе генеалогических исследований психических заболеваний лежит клинико-генетический анализ родословной больного (пробанда) тем или иным видом психоза.

Генеалогический подход при изучении природы психических болезней используется для решения следующих задач: установления типа наследования конкретной болезни или ее отдельной клинической формы; изучения наследственного полиморфизма психозов; исследования проблемы сцепления генов; оценки мутационного процесса; обоснования теоретических и практических сторон медико-генетического консультирования.

Изучение семей пробандов, страдающих психическими болезнями (шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией, некоторыми формами олигофрении), убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности. Суммарные данные многочисленных генеалогических исследований родословных больных приведены в табл. 2.

Помимо выраженных случаев манифестных психозов в семьях больных эндогенными психозами, многие авторы описывали широкую гамму переходных, неразвитых форм болезни. Выраженность и клиническое разнообразие промежуточных форм (латентные или вялотекущие варианты болезни, шизоидные психопатии и т. п.) послужили объектом многочисленных классификаций и систематик [Шахматова И. В., 1972; Wonder Р. Н., 1972].

Таблица 2. Риск заболевания для родственников психически больных (в процентах)

Заболевание пробанда	Родители	Братья, сестры	Дети	Дяди, тетки
Шизофрения	14	15-16	10-12	5-6
Маниакально-депрессивный психоз	16	18	18-20	8-10
Эпилепсия	12	14	8-10	4-5

Таблица 3. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства (в процентах) пробандов с различными формами течения шизофрении

Форма течения шизофрении у пробанда	Манифестные психозы	Психопатии
Непрерывная	12,7	45,8
Приступообразно- прогредиентная	14,5	35,5
Рекуррентная	20,0	21,2

В недавних работах сотрудников Института психиатрии АМН СССР получены данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа заболевания пробанда. В табл. 3 приведены результаты этих исследовании; из них видно, что среди родственников пробанда, страдающего непрерывно-текущей шизофренией, накапливаются случаи психопатий (особенно шизоидного типа). Число секундарных случаев ма-нифестных психозов со злокачественным течением значительно меньше. Обратное распределение психозов и психопатий наблюдается в семьях пробандов с рекуррентным течением шизофрении. Здесь (см. табл. 3) число манифестных случаев практически равно числу случаев психопатий. Приведенные данные свидетельствуют о том, что генотипы, предрасполагающие к развитию непрерывного и рекуррентного течения шизофрении, существенно отличаются друг от друга.

Множество психических аномалий, как бы переходных форм между нормой и выраженной патологией в семьях больных эндогенными психозами, поставило важный для генетики вопрос о клиническом континууме. Континуум первого вида определяется множественными переходными формами от полного здоровья к манифестным формам непрерывнотекущей шизофрении. Его составляют шизотимии и шизоидные психопатии различной выраженности, а также латентные, редуцированные формы шизофрении. Второй вид клинического континуума — переходные формы от нормы к рекуррентной шизофрении и аффективным психозам. В этих случаях континуум определяют психопатии циклоидного круга и циклотимии. Наконец, между самими полярными, «чистыми» формами течения шизофрении (непрерывной и рекуррентной) существует гамма переходных форм болезни (приступообразно-прогредиентная шизофрения, ее шизоаффективный вариант и др.), которые также можно обозначить как континуум. Описанные виды клинического континуума в рамках эндогенных психозов нуждаются в изучении. Прежде всего встает вопрос о генетической природе этого континуума. Если фенотипическая вариабельность проявлений эндогенных психозов отражает гено-типическое разнообразие упомянутых форм шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, то следует ожидать определенного дискретного числа гено-типических вариантов этих заболеваний, обеспечивающих «плавные» переходы от одной формы к другой.

Поскольку традиционные генеалогические подходы для решения этих вопросов непригодны, был разработан специальный метод генетико-корреляционного анализа (Гиндилис В. М., 1978, 1979) в рамках пороговой модели предрасположения, который дал убедительные доказательства существования генетического континуума.

Генетико-корреляционный метод прежде всего позволил количественно определить вклад генетических факторов в развитие изученных форм эндогенных психозов. Показатель наследуемости (Н) для эндогенных психозов колеблется в относительно узких пределах (50—74 %).

Таблица 4. Генетико-корреляционный анализ основных клинических форм эндогенных психозов по систематике Института психиатрии АМН СССР (Н — коэффициент наследуемости, г — коэффициент генетической корреляции)

Клиническая форма заболевания	Непрерывно-текущая шизофрения	Приступообразно-прогредиентная шизофрения	Рекуррентная шизофрения	Маниакально-депрессивный психоз
Непрерывнотекущая шизофрения	Н=50 %	rg=0,40	rg=0,13	гг°
Приступообразно-прогредиентная шизофрения		Н=74 %	rg-0,31	rg=0,27
Рекуррентная шизофрения			Н=56 %	rg=0,78
Маниакально-депрессивный психоз				Н=61 %

Упомянутый метод позволяет также установить генетическую корреляцию между формами болезни. Основные результаты анализа приведены в табл. 4. Как следует из табл. 4, коэффициент генетической корреляции (г) между непрерывнотекущей и рекуррентной формами шизофрении почти минимальный (0,13). Это значит, что общее число генов, входящих в генотипы, предрасполагающие к развитию этих форм, очень невелико. Этот коэффициент достигает максимальных (0,78) величин при сопоставлении рекуррентной формы шизофрении с маниакально-депрессивным психозом, что свидетельствует о почти идентичном генотипе, предрасполагающем к развитию этих двух форм психозов. Приступообразно-прогредиентная форма шизофрении обнаруживает частичную генетическую корреляцию как с непрерывнотекущей, так и рекуррентной формой болезни. Все эти закономерности свидетельствуют о том, что каждая из упомянутых форм эндогенных психозов имеет разную генетическую общность по отношению друг к другу. Эта общность возникает опосредованно, за счет генетических локусов, общих для генотипов соответствующих форм. Вместе с тем между ними существуют и различия по локусам, характерным лишь для генотипов каждой отдельной формы.

Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты эндогенных психозов — непрерывно-текущая шизофрения, с одной стороны, рекуррентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступообразно-прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипически также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа требует более обстоятельных доказательств.

Приведенные результаты генетического анализа эндогенных психозов выдвигают вопросы, важные для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Трудности здесь состоят в том, что различные формы шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, имея общие генотипические элементы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отличаются друг от друга. С точки зрения полученных генетических результатов традиционное представление о нозологической единице в данном случае вряд ли приемлемо. Правильнее было бы обозначать эту группу как нозологический «класс» или «род» болезней.

Такое решение оправдывается недавно полученными результатами в области психофармакологии [Минскер Э. И., 1977]. Было показано, что профилактическое действие углекислого лития во многом зависит от принадлежности заболевания, которым страдает больной, к той или иной клинической группе эндогенных психозов — приступообразно-прогредиентной или рекуррентной шизофрении. В последнем случае эффективность лития была выше, что понятно с точки зрения клинической и генетической близости этой формы шизофрении к маниакально-депрессивному психозу, где литий наиболее эффективен. Другими словами, анализируя профилактическое действие лития, удалось четко дискриминировать эти две формы шизофрении, что свидетельствует не только об их генетическом, но и биологическом (патогенетическом) различии.

Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гетерогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не удовлетворяют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детерминируется единичным локусом, т. е. тем или иным его аллельным вариантом. Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагающих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наследственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль средовых факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (непрерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без существенного влияния среды.

Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут идентификация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследственную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом случае понятие «наследственная гетерогенность эндогенных психозов» получит конкретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапевтическую коррекцию соответствующих сдвигов.

Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития эндогенных психозов — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые обнаруживаются у больных или их родственников и находятся под генетическим контролем, т. е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию болезни.

В последние годы ряд авторов [Wyatt R. J., 1980] продемонстрировали понижение активности моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах крови больных шизофренией. Затем аналогичное понижение этого фермента обнаружили и у родственников больных, в том числе и у тех, кто фенотипически (клинически) считался здоровым. Следовательно, данный признак (понижение активности МАО) можно рассматривать как один из маркеров наследственного предрасположения к развитию шизофрении. Вместе с тем присутствие этого генетически контролируемого признака существенно, но недостаточно для возникновения манифестных форм болезни. Очевидно, необходимо совместное действие ряда подобных биологических факторов для того, чтобы предрасположение достигло «порога», достаточного для манифестации психоза.

Поиски генетических маркеров предрасположения к шизофрении и аффективным психозам интенсивно проводятся как у нас в стране, так и за рубежом. В частности, установлены ассоциации между шизофреническим генотипом и системой HLA, а в некоторых семьях между аффективными психозами и цветовой слепотой, которая, как известно, наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Интересные результаты получены в исследованиях с МАО тромбоцитов. Так, если разделить психически здоровых лиц на две группы — с высокой и с низкой активностью МАО, то среди родственников лиц, относящихся ко второй группе (с низкой активностью), отмечается повышенное число случаев депрессий, суи-цидов, алкоголизма и др. Это свидетельствует о том, что понижение активности МАО тромбоцитов может быть фактором, предрасполагающим к развитию психических аномалий. Очевидно, генетический локус, определяющий понижение МАО, относится к той. части сложного генотипа, который детерминирует неспецифические компоненты предрасположения к психическим заболеваниям вообще.

Таблица 5. Генетическая корреляция биологических маркеров с предрасположенностью к развитию психозов

Маркер	Наследуемость (Н),0//о	Корреляция с предрасположением (г)
Антитимический фактор	64	0,80
Мембранотропный фактор	51	0,55
Нейротропный фактор	64	0,25

Установлено [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976], что многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией, встречаются достоверно чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психически здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, к частности, для мембранотропного [Фактор М. И., Гиндилис В. М.,. 1977], а также для нейротропного [Солнцева Е. И. и др., 1978] и антитимического факторов сыворотки крови больных шизофренией. Во всех этих случаях соответствующие количественные показатели характеризовались непрерывным распределением, свойственным так называемым метрическим маркерам предрасположения. Эти закономерности отражены в табл. 5.

Оказалось, что все 3 маркера характеризуются разной генетической корреляцией с системой предрасположения к проявлению психоза (от 0,25 до 0,80). Кроме того, обнаружена неоднородность в выраженности указанных патофизиологических показателей у разных больных и их родственников.

Полученные результаты подтверждают сформулированные выше представления об общей структуре генетической гетерогенности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рассматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат фенотипического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми моделями моногенной детерминации).

Развитие стратегии маркеров в изучении генетики эндогенных психозов должно явиться научной основой медико-генетического консультирования и выделения групп повышенного риска по соответствующим заболеваниям. Истинная профилактика психических болезней возможна только при надежном выделении групп повышенного риска.

БЛИЗНЕЦОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Близнецовые исследования сыграли большую роль в развитии медицинской генетики и, в частности, в изучении вклада наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных заболеваний.

Таблица 6. Конкордантность по психическим заболеваниям в парах одно- и двуяйцевых близнецов (в процентах)

Близнецы	Шизофрения	Маниакально-депрессивный психоз	Эпилепсия
Однояйцевые	44	56	48
Двуяйцевые	13	16	10

Близнецовые исследования в психиатрии были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и лабораториях различных стран мира есть большая выборка страдающих психическими болезнями близнецов, насчитывающая более 3 тыс. пар [Москаленко В. Д., 1980; Gottesman I. I., Shields J. A., 1967; Kringlen E., 1968; Fischer M. et al., 1969; Pollin W. et al., 1969; Tienari P., 1971].

В табл. 6 представлены обобщенные (средние) данные по конкордантности однояйцевых (ОБ) и двуяйцевых близнецов (ДБ) по шизофрении, маниакально-депрессивному психозу и эпилепсии.

Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов — возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев состояния и т. д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных результатов: Конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69 %, в группах ДБ — от 0 до 28 %. Как видно из табл. 6, ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100 %. Принято считать, что Конкордантность отражает вклад генетических факторов в возникновение болезней человека. Наоборот, дискордантность между ОБ определяется средовыми влияниями. Однако интерпретация данных близнецовой конкордантности по психическим болезням сталкивается с рядом трудностей. Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, чем ДБ. Поэтому весьма трудно однозначно определить количественный вклад генетических и средовых факторов в сходство ОБ. В связи с этим традиционные подходы к конкордантности близнецов по психическим болезням не сулят каких-либо принципиально новых результатов. Однако в последнее время разработаны методы семейно-близнецового анализа, использующие близнецовую модель для получения принципиально новых данных по генетике эндогенных психозов.

ВЗАИМООТНОШЕНИЕ

НАСЛЕДСТВЕННЫХ

И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ

Несмотря на убедительность семейных и близнецовых данных, свидетельствующих в пользу большой роли наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов, не могут быть полностью отвергнуты и иные интерпретации соответствующих фактов. Действительно, трудно исключить влияние микросоциальных, средовых факторов (семейные интерперсональные взаимоотношения в раннем детстве, особенности воспитания и др.) в становлении и развитии поведенческих особенностей человека.

В последние годы предложен новый подход к взаимоотношениям между наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний [Heston L. L., 1966]. Это исследование «приемных (adopted) детей — родителей». Детей в самом раннем детстве отделяют от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психически здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположением к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психически здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S. Kety и соавт. (1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов. Дети, чьи биологические родители страдали шизофренией, выросшие в семьях психически здоровых людей, обнаруживали симптомы болезни с той же частотой, что и дети, оставленные в семьях больных шизофренией. Аналогичные данные получил D. Goodwin (1976) при изучении алкоголизма.

Таблица 7. Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии подверженности заболеванию эндогенными психозами (данные по аффективным психозам получены в совместной работе сотрудников Института психиатрии АМН СССР и Института психоневрологии ПНР, Варшава) (G — генетическая компонента; Е — средовая компонента)

Компоненты дисперсии	Шизофрения	Аффективные психозы (суммарно)	Биполярная форма	Монополярная форма
Ga (аддитивная)	60	70	76	46
Gd (доминантная)	27	0	0	9
Ее (средовая общесемейная)	10	22	18	33
Е (средовая случайная)	3	8	6	12

Таким образом, исследования «приемных детей — родителей» в психиатрии позволили отвергнуть возражения против генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы заболеваний не подтвердился в этих исследованиях [Kessler S., 1980].

Развитие новых методических подходов к изучению взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии эндогенных психозов создало возможность дифференцированной оценки их вклада. Как было указано выше, степень генетической детерминации (Н) эндогенных психозов достигает 74 %. Это означает, что различие между больными эндогенными психозами и здоровыми на 74 %. определяется генотипическими факторами и на 26 %-средовыми. В связи с этим большое значение приобретают структура и природа средовых факторов, вносящих свой вклад в развитие болезни. Эти вопросы можно решить путем компонентного разложения общей фенотипической дисперсии изучаемого признака [Гиндилис В. М., Шахматова-Павлова И. В., 1979].

Компонентное разложение фенотипической дисперсии признака (в данном случае психоза) представлено в табл. 7 (генетическая компонента G выражает коэффициент наследуемости Н).

Из данных табл. 7 следует, что вклад генотипических факторов в развитие эндогенных психозов можно оценить точнее — 87 % для шизофрении (вместо ранее упоминавшихся 74 %) и 70 % для аффективных психозов; соответственно средовым факторам отводится 13 и 30 %. При шизофрении основной вклад в генетическую компоненту общей дисперсии определяется аддитивным взаимодействием генов (Ga=60 %). Однако нелинейные генотипические эффекты (доминирование и эпистаз) также значительны (Gd=27 %), что может означать присутствие в системе генетической детерминации таких психозов ряда «главных» генов. Далее, в средовой компоненте общей дисперсии основное значение принадлежит систематическим (общесемейным) средовым факторам (Ес= 10 %), тогда как роль случайных средовых факторов (Ew) определяет лишь 3 % различий между больными и здоровыми. Сходные соотношения, но с несколько большим удельным весом (вкладом) средовых факторов отмечаются при аффективных психозах.

Несмотря на то что ведущая роль наследственных детерминант в этиологии эндогенных психозов очевидна и определяется большим коэффициентом наследуемости, выявление и идентификация систематических средовых факторов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих факторов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий в соответствующем направлении. На заре клинической генетики Т. И. Юдин подчеркивал, что «изучение генетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых факторов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты»1. Этот методологический принцип, сформулированный Т. И. Юдиным более 40 лет назад, остается основой наших представлений об этиологии эндогенных психозов.

В связи с этим медико-генетическое консультирование становится инструментом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышенного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (систематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифестацию болезни.

Не менее важна разработка принципов медико-генетического консультирования и рекомендаций, направленных на элиминацию из популяции генотипов, предрасполагающих к развитию психозов. В настоящее время прогнозы, построенные на точном генетическом знании, возможны лишь в отношении наследственных заболеваний с надежно и однозначно установленным характером наследования. Это преимущественно моногенно наследуемые заболевания (фенилкетонурия, галактоземия, гемоглобинопатии и др.).

Наследование полигенно детерминируемых наследственных болезней не подчиняется основным законам Менделя, и медико-генетическое консультирование оказывается более сложным.

Поскольку для большинства психических болезней моногенный характер наследования пока не доказан, они рассматриваются как группа мультифакториальных болезней, наследственное предрасположение к которым определяется несколькими (олигогенными) или многими (полигенными) генетическими системами. Естественно, это создает для психиатра определенные трудности при попытках дать точные рекомендации и однозначно определить прогноз для потомства в семьях с наследственным предрасположением к психическому заболеванию. При медико-генетическом консультировании больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, инволюционными психозами и другими заболеваниями прежде всего необходимо пользоваться таблицами эмпирического риска по этим болезням. Зная вероятность заболевания шизофренией для родственников пробанда различной степени родства (родители, дети, сибсы и т. д.). можно сообщить консультируемому сведения о риске появления больного потомства. Обсуждение этого сложного и деликатного вопроса требует от консультанта-психиатра большой осторожности. Необходимо терпеливое разъяснение возможных последствий для семьи, моральной ответственности консультируемого перед потомством и т. д. Консультируемый должен знать современное состояние клинической генетики и ее практические достижения по профилактике наследственных болезней (амниоцентез, контрацептивы и т. п.) в самом популярном виде. Консультируемому следует обрисовать главные медицинские, правовые и психологические аспекты этой проблемы.

Особого внимания требуют случаи с установленным двусторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний).

В связи с этим представляются важными данные по антиципации (упреждению). Этот феномен состоит в том, что в семьях с наследственными болезнями они возникают у потомства раньше по сравнению с родительским поколением. Существует мнение, что феномен антиципации — это артефакт, связанный с выборочной регистрацией семейных случаев заболевания (по крайней мере для эндогенных психозов), поскольку лица, которые заболевают рано и тяжело, как правило, оказываются не в состоянии воспроизвести потомство и не попадают в последующую выборку родителей. Поэтому при изучении антиципации важным признаком является возраст манифестации психоза.

В настоящее время существование этого феномена при шизофрении доказано в исследованиях, проведенных с учетом всех возможных источников методических артефактов в ранних работах. Суммарные материалы на больших генеалогических выборках показывают, что родители и деды — бабки пробандов заболевали в более позднем возрасте, чем пробанды. Изменение среднего возраста манифестации в поколениях линейное, как показано на рис. 6. При анализе генеалогических данных по трем поколениям можно перегруппировать материал так, чтобы в качестве начальных популяций отобрать неперекрывающиеся группы с поздней и ранней манифестацией психоза и рассмотреть динамику возраста манифестации их потомков. На рис. 6 показано, что для групп дедов — бабок с поздней (средний возраст 62 года) и более ранней (средний возраст 36 лет) манифестацией шизофрении психоз в нисходящих поколениях проявляется в среднем раньше. В поисках иных доказательств в качестве контрольной группы по отношению к родителям пробандов можно рассмотреть сибсов родителей, т. е. дядей — теток пробандов. Оказалось, что средний возраст манифестации психоза у дядей — теток пробандов совпадает с таковым родителей — соответственно

37 и 39 лет. Близость среднего возраста манифестации дядей — теток и родителей пробандов заставляет предполагать существование определенного механизма, приводящего к увеличению генотипической близости этих генетических групп родственников.

Одной из основных причин, заставивших многих исследователей считать антиципацию статистическим артефактом, является необъяснимость этого явления с генетической точки зрения для случаев моногенно наследуемых заболеваний.

Гипотетическая олиголокусная модель наследования шизофрении позволяет интерпретировать антиципацию как проявление направленной гомозиготизации потомков в пределах 3—4 поколений вследствие ассортативных браков1 в популяции индивидов, предрасположенных к эндогенным психозам. Эта гипотеза хорошо согласуется с данными о корреляции между супругами по возрасту манифестации с уменьшением различий между значением этого признака в третьем поколении для двух групп (с поздней и более ранней манифестацией) родственников. Об этом же свидетельствует повышенная генотипическая близость родителей пробандов со своими сибсами. Предполагают, что в этом случае действует генетический популяционный механизм, который условно можно назвать «эффектом воронки». В 3—4 поколениях ассортативность браков (сама «воронка») приводит к тому, что потомство практически стремится к гомозиготности по соответствующим генетическим системам. Расчеты показывают, что процесс гомозиготизации захватывает небольшое число локусов. Эти представления нуждаются в дальнейшем экспериментальном подтверждении — доказательстве существования ассортативности по генам, предрасполагающим к развитию эндогенных психозов среди родителей пробандов. Особое значение это будет иметь для развития медико-генетического консультирования при эндогенных психозах.

В настоящее время прогноз в отношении потомства в семьях, где оба супруга страдают шизофренией или маниакально-депрессивным психозом, должен основываться на данных эмпирического риска, который в этом случае составляет 35—40 %. Риск появления больного ребенка от двух больных родителей весьма высок. При консультировании подобных семей, вероятно, следует рекомендовать супругам воздерживаться от рождения детей.

Рис. 6. Феномен антиципации при шизофрении. Л —по всем возрастным группам; Б — для групп с поздней (П) и ранней (Р) манифестацией болезни По оси абсцисс: I — деды-бабки; II — родители; III — пробанды. По оси ординат — возраст к моменту манифестации психоза (в годах).

ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Общая фармакогенетика, новая область фармакологии, в настоящее время интенсивно развивается. Начальные шаги фармакогенетики связаны с описанием редких метаболических наследственных дефектов, определяющих патологические формы реакции и организма на введенное лекарство. Наиболее характерный пример — атипичная форма генетически контролируемой псевдохолинэстеразы, частота которой в европейском населении составляет 1:3000. Оказалось, что при введении широко используемого миорелаксанта сукцинилхолина (в процессе электросудорожной терапии) у лиц — носителей этого вида фермента наступает длительная задержка дыхания, иногда заканчивающаяся летально. Однако в последние несколько лет фармакогенетика от описания отдельных крайне редких фармакогенетических вариантов перешла к изучению наследственных закономерностей реакций организма на широко используемые в клинической практике лекарственные препараты. Тем самым фармакогенетический подход оказался универсальным инструментом, в таких важных вопросах клинической фармакологии, как выбор лекарственного препарата для каждого больного, установление оптимальной дозы лекарства, прогноз его терапевтической эффективности.

Фармакогенетика получила новый импульс от бурно развивающейся психофармакологии. Вообще большинство фармакогенетических исследований проведено с использованием психотропных соединений. Очевидно, это объясняется большими успехами биологической психофармакологии и огромными масштабами потребления этих препаратов населением, что позволяет широко изучать роль наследственных факторов в формировании фармакологических ответов на различные психотропные лекарственные средства.

Направление, изучающее генетические закономерности фармакологического ответа организма на психотропные соединения, получило название психофармакогенетики.

Психофармакогенетика имеет три главных раздела: 1) изучение генетического контроля фармакокинетических параметров — всасывания, распределения, метаболизма, связывания белками лекарственных препаратов в организме;

2) исследование генетических основ взаимодействия рецептора и лекарства;

3) изучение мутагенного действия психотропных соединений как in vitro, так и in vivo.

Существование генетического контроля реакции организма на психотропные вещества было доказано при изучении особенностей терапевтической эффективности различных антидепрессантов в пределах отдельных семей [Pare С., 1973]. В одной семье выбирали пару родственников первой степени родства (сибсы, родители — дети и т. д.), страдающих депрессией. Исследование состояло из двух серий. В первой серии обоим членам пары назначали один и тот же антидепрессант (ингибитор МАО). Во второй серии одному члену пары назначали ингибитор МАО, а другому — имипрамин. Тогда, когда оба родственника принимали один и тот же препарат, результаты лечения были одинаковыми в 91 % случаев, а различными только в 9 %. Наоборот, когда каждый из родственников лечился разными антидепрессантами (один ингибиторами МАО, другой имипрамином), конкордантность между ними резко падала (одинаковый результат лечения был в 39 %, а расхождения в эффективности лечения составили 61 %). Эти данные с несомненностью свидетельствуют о том, что наследственные факторы заметно участвуют в формировании механизмов терапевтического ответа на антидепрессивные препараты.

Сходные результаты по конкордантности и дискордантности были получены при изучении различных фармакокинетических параметров амитриптилина на близнецовых моделях [Alexanderson В., 1973]. В этом исследовании удалось показать существенные различия по конкордантности между ОБ и ДБ, изучая равновесную концентрацию амитриптилина в плазме крови.

Роль наследственного предрасположения установлена также при анализе побочных эффектов при лечении у больных фенотиазиновыми препаратами. Имело место накопление случаев экстрапирамидных расстройств в отдельных семьях.

Таким образом, вряд ли можно сомневаться в том, что генетические факторы играют значительную роль как в терапевтической эффективности, так и в возникновении побочных явлений при лечении.

Предполагают, что механизмы фармакологического ответа контролируются не одним каким-то геном, а рядом генетических локусов. Это понятно, поскольку конечный ответ организма на фармакологическое воздействие формируется путем взаимодействия нескольких биологических механизмов в диапазоне от всасывания и биотрансформации лекарства до его связывания с рецепторами и экскреции. Естественно, каждый из этих механизмов должен иметь свою контролирующую генетическую детерминанту. В связи с этим природу генетического контроля фармакологического ответа принято считать полигенной. Следовательно, ставшие традиционными модели полигенного наследования оказались приложимыми к анализу психофармакологических феноменов.

Один из важных общеклинических вопросов, возникших в результате фармакогенетических исследований, — природа различий индивидуальной чувствительности больных к психотропным препаратам. Особую актуальность ему придают следующие обстоятельства: огромное разнообразие психотропных препаратов; чрезвычайно широкий наследственный биохимический полиморфизм человеческих популяций и все увеличивающееся число лиц, принимающих психотропные лекарственные средства; эмпиризм в подборе препаратов, их доз и сочетаний для лечения психически больных.

Клиницисты пытаются создать инструмент предсказания в подборе лекарств, их доз и т. д. Предложен ряд клинических и биологических критериев предикции. Одной из основных трудностей на пути их практического использования является огромная индивидуальная вариабельность реакции на психо-тропные препараты. Она была показана и при определении содержания отдельных лечебных средств в крови.

Достаточно чувствительные методы определения психотропных препаратов в крови и других биологических жидкостях организма появились лишь в самое последнее время. Это прежде всего традиционные спектрофлюориметрические методы, различные варианты хромато-графических методов, методы радиоиммунного анализа, а также масс-спектрометрические методы. Они позволяют проводить как фармакогенетические, так и фармакокинетические исследования.

Из фармакокинетических параметров обычно изучаются постоянное содержание препарата в крови, период полужизни препарата, клиренс плазмы и экскреция препарата.

Данные литературы относительно связи различных фармакокинетических параметров с клиническими проявлениями заболевания (терапевтическая эффективность, резистентность, побочные явления) весьма противоречивы. Для многих препаратов установлены определенные границы концентраций (верхние и нижние), в пределах которых достигается максимальная терапевтическая эффективность. Эти границы содержания препарата в крови были обозначены термином «терапевтическое окно».

Клиницисты пока не имеют в своем распоряжении конкретных фармакокинетических параметров — предикторов фармакологического ответа на введение психотропных препаратов. Однако клинические фармакологи пытаются подойти к решению этих вопросов, изучая метаболизм введенных в организм лекарств.

Судьба введенного в организм психо-тропного вещества довольно сложна. В метаболизировании поступающих в организм психотропных препаратов участвует ограниченный набор ферментов. В частности, для фенотиазиновых производных известны три главных пути метаболизирования — гидроксилирование, ацетилирование и сульфоксилирование, но число метаболитов очень велико. Например, для хлорпромазина насчитывается около 150 метаболитов, из которых приблизительно половина физиологически активны. Межиндивидуальные различия в спектрах различных метаболитов хлорпромазина в организме и их количественного распределения огромны. Эту вариабельность можно понять на основе гигантского биохимического и генетического полиморфизма человека. Достаточно сказать, что человек имеет приблизительно 106 генов, и в 20 % из них он будет гетерозиготен. Однако при таком высоком биохимическом полиморфизме человека пока не описано соответствующего количества фармакологических реакций. Очевидно, это зависит от разработки соответствующих высокочувствительных методов и адекватных подходов к их использованию.

На этом пути возник совершенно новый раздел фармакогенетики, связанный с изучением генного контроля метаболических реакций на введение психотропных препаратов. В связи с этим главным становится вопрос о вкладе генетических факторов в фармакологическую вариабельность. Такой вклад составляет около 72 % [Вартанян М. Е., 1978].

В механизмах генетической детерминации фармакологического ответа нужно принять во внимание несколько уровней. Первые два уровня — фармакологический и метаболический. Их мы коснулись выше. Третий уровень — уровень рецепторных механизмов, который с точки зрения фармакологических подходов в настоящее время представляется особенно перспективным. Этот вопрос рассмотрен ниже.

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В 1956 г. было установлено число хромосом у человека (46) и стало возможным изучать их количественные и структурные аномалии при различных болезнях, в том числе при психических заболеваниях. Однако надежды психиатров на прогресс знаний об этиологии и патогенезе психозов, основанный на цитогенетических исследованиях, не оправдались. Многочисленные цитогенетические синдромы оказались связанными преимущественно с задержками психического развития.

Наиболее хорошо изученным вариантом аномального кариотипа (трисомия по 21-й хромосоме) является синдром Дауна, Второй вариант трисомии по аутосомам — синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Третий вариант — синдром Патау, связанный с трисомией по одной из хромосом группы D. Однако последние два варианта крайне редки — один случай на несколько тысяч родов. Такие дети обычно умирают на первом году жизни.

Большинство аномальных форм поведения описано при изменениях числа половых хромосом, носители которых доживают до зрелого возраста, их можно клинически обследовать. Среди этих вариантов широко известные синдромы — Клайнфелтера, Тернера, синдром XYY и др.

При синдроме Клайнфелтера (кариотип XXY, частота 2—3 на 1000 новорожденных мужского пола) не выявлено каких-либо характерных психопатологических нарушений. Многие из этих лиц имеют несколько сниженный интеллект, а также аномалии личности в диапазоне от психопатоподобных черт и антисоциальных форм поведения до шизофрено-подобных расстройств. Цитогенетическое изучение большой выборки больных шизофренией показало некоторое накопление случаев синдрома Клайнфелтера среди больных шизофренией [Филиппов Ю. И., 1971]. Однако пока ответ на вопрос об истинной роли кариотипа XXY в этиологии указанных психопатологических расстройств представляется весьма затруднительным.

При синдроме Тернера (кариотип ХО, частота менее 1 на 1000 новорожденных детей) психопатологические расстройства еще менее выражены, чем при синдроме Клайнфелтера. Заметных нарушений в аффективной и интеллектуальной сферах у этих больных нет. Единственный вид нарушений при синдроме Тернера — расстройство в сфере пространственного ощущения и структурного восприятия. Это, пожалуй, один из немногих характерных психопатологических феноменов, описанных при цитогенетических аномалиях.

Синдром XYY (частота 1 на 1000 новорожденных) оказался в сфере пристального внимания не только психиатров и психологов, но и юристов в связи с сообщениями о том, что лица с таким кариотипом обнаруживают предрасположение к антисоциальным формам поведения. Детальное клиническое изучение носителей этой аномалии показало, что многие из них с детства отличаются агрессивностью, импульсивностью и несдержанностью в общении с окружающими. Нередко у лиц с кариотипом XYY отмечалось снижение интеллектуальных функций. При сочетании пониженн