ГЛАВА: ШИЗОФРЕНИЯ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
М. Е. Вартанян (1983)
Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания. Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия. Они развивались в широком диапазоне — от психодинамических и антропологических до физиологических, анатомических и генетических исследований.
На первых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления развивались относительно изолированно. Более того, в трактовке природы психических нарушений одни подходы (психодинамические и т. п.) противопоставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим).
Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психического заболевания и, в частности, шизофрении (раннего слабоумия). Школа «психиков» рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа «соматиков» пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процессов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление психического и соматического не определило их примата в развитии шизофрении. «Первичность» и «вторичность», а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают занимать исследователей до настоящего времени.
Теории психогенеза шизофрении сегодня все же еще имеют сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и социальных факторов в возникновении и течении шизофрении. Результатом развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизофрении. Одной из них является психодинамическая модель, постулирующая в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных взаимоотношений [Sullivan Н., 1953]. Разновидностью этой модели можно считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникший в раннем детстве [London N., 1973]. Вторая модель психогенного развития шизофрении — феноменологически-экзистенциальная модель, предполагающая изменение «существования» больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в соответствии с этими представлениями есть не что иное, как «особая» форма существования данной личности [Jaspers К., 1963; Binswanger L, 1963].
Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретативны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать адекватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия и пр.) оказались малоэффективными.
Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концепциями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых (в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга, открывают новые направления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних (генетических) факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружающей среды и их роль в патогенезе заболевания.
Среди биологических гипотез шизофрении в настоящее время наиболее убедительно выглядит генетическая гипотеза.
Изучение наследственного предрасположения при шизофрении, проводившееся в течение многих десятилетий в различных странах мира, с несомненностью показало значительное накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией. В пользу существенной роли наследственных факторов в патогенезе заболевания свидетельствуют также многочисленные данные о конкордантности близнецов по шизофрении. Наиболее убедительные доказательства роли генетических факторов в развитии шизофрении были получены при изучении группы детей, родители которых страдали шизофренией, но дети с самого раннего возраста были изолированы от биологических родителей и приняты в «здоровые» семьи. Этот подход получил в психиатрической литературе название «стратегия приемных детей» (Strategy of adopted children). Оказалось, что воспитание детей в «здоровых» семьях не снизило частоты развития заболевания у детей, если их биологические родители болели шизофренией. Другими словами, благоприятная микросоциальная среда не понизила частоты возникновения шизофрении у детей с наследственным отягощением.
До настоящего времени остается невыясненным тип наследования шизофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи больных и их родственников. Полученные результаты свидетельствуют скорее о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии мутаций, предрасполагающих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования (модели с пороговым проявлением, олиголокусные системы и др.), пока утверждать трудно. Вероятнее всего, что различные клинические формы шизофрении генетически отличаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наследственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие клинической картины и течения различных форм шизофрении.
Главный вопрос состоит в том, как наследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологические механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных. формах болезни. В этой области проводятся интенсивные исследования.
Развитие аутоинтоксикационных теорий связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных (белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических) субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М. Е., 1970; Полищук И. А., 1976; Bergen J, — et al., 1960; Friedhoff A. et Van Winkle E., 1962; Heath R., Leach В., 1962; Heath R. G. et al., 1965; Frohman Ch. et al., 1971; и др.].
В течение последних 20—30 лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и спинномозговой жидкости больных шизофренией разные по функциональной активности «токсические» соединения. В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем; в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro; в третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека [Heath R. et al., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элементами биологических нарушений при шизофрении или этот «токсикоз» представляет собой следствие нарушения центральных механизмов регуляции метаболизма, т. е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределение родственников, имеющих в биологических жидкостях токсический фактор, подтверждает существенную роль в их возникновении наследственных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении.
Ряд гипотез патогенеза шизофрении связан с предположением о нарушениях в конкретных звеньях обмена, в частности биогенных аминов. Среди этих биохимических гипотез можно выделить следующие: 1) группа катехоламиновых гипотез, рассматривающих возможную роль дисфункции норадреналина и дофамина в механизмах нарушения нейробиологических процессов в мозге больных шизофренией [Hoffer A., Osmond H., Smythies J., 1954; Bourdillon R., Ridges A., 1967; Mandell A., Mandell M., 1969, и др.]. К числу катехоламиновых гипотез относятся такие широко распространенные гипотезы, как гипотеза 0-метилирования и дофаминовая; 2) группа индоламиновых гипотез, постулирующих участие серотонина и его метаболитов, а также других индоловых производных в механизмах психической деятельности, расстройство которых может привести к нарушению психических функций, в частности к развитию шизофренических симптомов [Wolley D., Shaw E., 1954; Fleischaker H. et al., 1959; Maituda M. et al., 1960; Himwich H., Brune G., 1962; Huszak I., Durkol., 1962 и др.].
К этим гипотезам примыкают концепции, согласно которым развитие шизофрении связывается с нарушением функций энзиматических систем, участвующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза (КОМТ), дофамин-Р-гидроксилаза и др. Многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности при шизофрении привели к противоречивым результатам.
Главным препятствием для доказательности этих гипотез является недоступность тканей мозга человека для прямого изучения и обнаружения соответствующих биохимических «дефектов». В связи с этим большие надежды возлагают на исследования посмертно взятого мозга, хотя они также имеют ряд существенных ограничений.
Оценка значимости рассмотренных выше биохимических гипотез патогенеза шизофрении в последнее время осложнилась открытием нейрональных трансмиттерных рецепторов. Оказалось, что конечная реакция мозга зависит не только от концентраций нейротрансмиттеров или особенностей их метаболизма в ткани мозга, но и от функционального состояния и числа нейрональных рецепторов. В связи с этим в последнее время центр исследований по патогенезу шизофрении несколько сместился в сторону изучения рецепторов нервных клеток при этом заболевании.
При изучении ткани посмертно взятого мозга больных шизофренией некоторым авторам удалось показать гиперчувствительность дофаминовых и других рецепторов в этих случаях по сравнению с соответствующим контрольным материалом [Meltzer H., 1980]. Хотя в ряде проверочных исследований полностью воспроизвести эти результаты не удалось, это направление представляется наиболее перспективным в изучении биохимических основ шизофренического процесса.
Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).
Механизм развития болезни в этом случае связывается с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), которые могут повреждать ткани мозга. Доказательства существования так называемых противомозговых антител в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении получены многими авторами [Семенов С. Ф. и др., 1961,1973; Коляскина Г. И., 1972, 1979; Lehmann-Facius H., 1937, 1939; Fessel W, 1961; Heath R. et al., 1967]. Их значимость для патогенеза болезни устанавливается преимущественно на основе клинико-иммунологических корреляций, показывающих зависимость между выраженностью иммунопатологических нарушений и различными клиническими формами, а также стадией болезни. Более важное значение для развития иммунологических гипотез шизофрении имеют исследования клеточного иммунитета. Полученные на этом пути первые результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни.