СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СООТНОШЕНИЯ

В ПАТОГЕНЕЗЕ ШИЗОФРЕНИИ И ИХ НАСЛЕДСТВЕННАЯ

ОБУСЛОВЛЕННОСТЬ

А. В. Снежневский, М. Е. Вартанян (1972)

Вследствие постоянно существовавшего и ныне существующего замедленного прогресса познания морфологии и физиологии головного мозга человека клиническая психиатрия в своем исследовании психических болезней вынуждена пользоваться почти исключительно клинико-психопатологическим (в широком смысле функциональным) подходом. Как это ни звучит парадоксально), но для точного распознавания психической болезни и рафинированного исследования всех особенностей психического расстройства и лечения больных психиатр мало использует свои знания о строении и деятельности головного мозга, ибо современные достижения в этой области, т. е. базисные знания, еще мало вооружают его. Существующий в психиатрии клинико-психопатологический подход в изучении расстройств психической деятельности обычно третировался как ползуче-эмпирический, феноменологический, субъективный и т. п. Тем не менее при помощи этого метода достигнуто очень многое. Обособлены грубоорганические, экзогенные и эндогенные психозы, выделены неврозы и другие болезни, относящиеся к пограничной области. Изучены закономерности течения психозов. Создана нозология психических болезней. На основе исключительно клинических данных, без знания патогенеза, был найден способ маляриотерапии прогрессивного паралича — болезни, ранее неизбежно приводившей к смерти.

В результате рождения новой науки кибернетики клинический психиатрический метод с его абстрагированием от субстрата (мозга) получил свое фактическое и методологическое обоснование.

Тем не менее психиатры всегда сознавали ограниченность своего метода, настоятельную необходимость функционально-субстратного исследования для полного познания природы психозов. Большие надежды возлагались на патоморфологию мозга. В результате успехов в области исследования морфологии старческой атрофии, атеросклероза головного мозга, сифилиса мозга, прогрессивного паралича и др. в каждой психиатрической больнице стали открывать прозекторские с патоморфологической лабораторией. Советскими учеными П. Е. Снесаревым, Л. О. Смирновым, В. К. Белецким, А. П. Авцыным, М. М. Александровской было многое сделано в области патоморфологии шизофрении. Но существующие методики исследования мозга пока не позволили им обнаружить специфический субстрат эндогенных психозов.

Со времен Модели психиатрия стремилась познать наряду с морфологическим физиологический субстрат психических болезней. В связи с поиском последнего во второй половине прошлого века Кальбаум писал: «Для анализа психических расстройств психиатр, не найдя нужных данных в физиологии, должен сам создать физиологический анализ». Но он был осуществлен не психиатрами, а русскими физиологами И. М. Сеченовым и И. П. Павловым. Впервые на основании экспериментальных данных И. П. Павловым была осуществлена физиологическая трактовка ряда психических расстройств — кататонии, навязчивых явлений, бреда, аффективно-циркулярных нарушений и др. Последующие успехи в этой области зависят от дальнейшего прогресса нейрофизиологии, совершенствования методик исследования, широкого использования новейших технических средств. Нужно иметь в виду и мысль И. П. Павлова о необходимости познания физико-химических основ высшей нервной деятельности.

С возникновением психотропных средств были достигнуты не только значительные успехи в области лечения психических болезней, но и открылся новый путь исследования патогенеза психозов. Еще в древности говорилось: «Лечение позволяет понять природу болезни». Такая возможность еще только начинает прокладывать себе путь.

О направлении поиска субстрата психических болезней 100 лет назад было сказано: «Человек, как никак, есть существо двойственное (внутреннее и внешнее за раз) и что единство его, с этиолого-клинической точки зрения, раскроется только тому глазу, которому удастся заглянуть в молекулярную работу мозговых клеток, туда, где сливаются воедино внешние и внутренние эффекты» (Шюле).

Но достижение сказанного затруднено прежде всего тем, что в отличие от онкологов, изучающих непосредственно ткань опухоли, кардиологов, исследующих воочию сердце и сосуды, психиатр не может непосредственно на больном изучать клетки мозга. Его биологические прижизненные исследования ограничены жидкостями организма (кровь, моча, ликвор).

Несмотря на стоящие перед исследователями серьезные трудности, президиум АМН СССР предложил Институту психиатрии АМН СССР, используя все новейшие достижения естествознания и научно-технического прогресса, начать функционально-субстратное исследование самой распространенной, имеющей огромное социальное значение психической болезни — шизофрении. Исследование целым институтом одной проблемы было начато в истории психиатрии впервые.

Как и рак, шизофрения, по-видимому, не единая болезнь, а группа болезней с различными клиническими проявлениями, течением, исходом и, следовательно, весьма существенным различием патогенеза. Все предшествовавшие отрицательные результаты биологического исследования природы этого заболевания зависели прежде всего от того, что изучение ее проводилось без предварительной строгой клинической дифференциации. Поэтому исследованию биологического субстрата шизофрении в институте предшествовало тщательное изучение клиники, закономерностей течения и исхода этого заболевания. В настоящее время эти данные охватывают итоги изучения более 7000 больных. Такое исследование можно было осуществить лишь в условиях советской организации психиатрической помощи — существования психоневрологических диспансеров, системы учета больных, наличия предшествующей медицинской документации, возможности восстановления всего многолетнего течения болезни у каждого отдельного больного.

В результате предпринятого (продолжающегося и сегодня) изучения закономерностей течения шизофрении были выделены три основные ее разновидности, позволившие вести сравнительное биологическое исследование, сопоставимое с особенностями проявлений болезни.

Графическое изображение особенностей течения основных клинических форм шизофрении представлено на рис. 1. Первая кривая (а) отражает характер непрерывного прогрессирующего течения процесса, вторая (б) соответствует течению второй основной формы шизофрении — приступообразно-прогредиентной, или, как ее называют, «шубообразной», формы, протекающей в виде сдвигов с элементами прогредиентности и сочетающейся с аффективными расстройствами. Наконец, нижняя кривая (в) характеризует периодическое, или рекуррентное, возвратное течение, при котором шизофрения возникает в виде остро наступающих приступов, с продолжительными ремиссиями и относительной сохранностью личности.

Рис. 1. Графическое изображение особенностей течения основных клинических форм шизофрении. а — прогрессивно-прогредиентная (непрерывно-текущая); б — приступообразно-прогрессивная (шубообразная); в — рекуррентная (периодическая).

Клиническая дифференциация форм течения болезни позволила дать новое направление генеалогическому анализу. Клинико-генеалогическое изучение 4500 членов семей больных шизофренией показало достоверное накопление у них случаев психозов и аномалий личности в виде различных вариантов психопатий. Так, было установлено, что в зависимости от формы шизофрении, которой страдает пробанд, среди членов его семьи происходит накопление лиц с различными вариантами психических аномалий. Эта закономерность представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, в семьях пробандов, страдающих непрерывной формой течения шизофрении, происходит значительное накопление лиц с аномалиями личности, в то время как случаи манифестных, выраженных картин психозов встречаются чаще среди родственников, пробанды которых страдают рекуррентными формами. Так называемая шубообразная (приступообразно-прогредиентная) форма шизофрении по этому признаку занимает промежуточное положение.

Таким образом, клинический уровень психического расстройства в форме различных вариантов течения болезни находит свое отражение в глубинных генетических механизмах развития заболевания.

Установление роли генетических факторов в процессах формообразования шизофрении позволило поставить вопрос о дальнейшем изучении закономерностей наследования шизофрении.

В настоящее время существующие модели наследования шизофрении допускают их анализ на популяционном уровне, с привлечением современных генетических представлений о механизмах наследственной передачи различных признаков у человека.

Таблица 1. Частота психозов и аномалий личности среди родственников (родители и сибсы) пробандов с различными формами шизофрении

Форма шизофрении у пробандов	Родственники
	всего	с психозами		с аномалиями личности
		абс.	%	абс.	%
Непрерывнотекущая	294	15	5,1	138	46,9
Приступообразно-прогредиентная	297	21	7,1	110	37,0
Периодическая	494	45	9,1	92	18,6

Таблица 2. Зависимость риска заболеваемости для сибсов от частоты психозов среди родительского поколения (родители, дяди, тети)

Число случаев психозов в поколении родителей	Собственные данные (444 семьи)			Данные Одегарда (1971)
	общее число сибсов	число случаев психоза среди сибсов	%	общее число сибсов	число случаев психоза среди сибсов	%
0	361	36	10	990	67	8,3
1	127	21	16,5	521	55	14,9
2	78	14	17,9	284	45	20,9
3	29	9	31,0	-	-	-

В табл. 2 представлены данные, полученные сотрудниками генетической группы Института психиатрии АМН СССР в сопоставлении с соответствующими данными Одегарда из Норвегии, относящимися к 1971 г.

Анализ приведенных в табл. 2 данных показывает прямую зависимость риска заболеваемости сибса от частоты заболеваемости среди лиц родительского поколения. В тех случаях, когда среди родительского поколения имеется один больной, риск заболеть для сибса равен 16,5 %. А в тех случаях, когда в родословной среди лиц родительского поколения имеется 3 случая заболевания шизофренией, этот риск возрастает до 31 %. Другими словами, повышенная частота заболеваемости шизофренией в родительском поколении (отцы, матери, дяди, тетки) приводит к возрастанию риска заболеваемости у брата и сестер пробанда. Эта закономерность, вытекающая из полученных данных, в настоящее время в клинической генетике считается одним из основных доказательств полигенной природы наследования болезней.

Анализ механизмов развития шизофрении невозможен без познания отдельных биологических факторов, возникающих как следствие констелляции генов с аддитивным характером действия и определяющих предрасположение к заболеванию.

В настоящее время биологические исследования шизофрении, проведенные как в Институте психиатрии АМН СССР, так и в ряде зарубежных лабораторий, привели к заключению, что в организме больных шизофренией мембранная проницаемость в ряде клеточных систем и органов повышена.

В последние годы сотрудниками института в исследованиях, проведенных как in vitro, так и in vivo, получены прямые доказательства нарушенной проницаемости клеточных мембран у больных шизофренией. Эти данные многократно опубликованы в печати и в данной статье не приводятся. В связи с этим в настоящей работе будет проанализировано лишь одно из доказательств нарушения функции мембран больных шизофренией с попыткой обсуждения роли генетических детерминант в возникновении этих нарушений и (биологически структурных) последствий, к которым они приводят.

Принято считать, что степень повышения содержания сывороточных ферментов и их различных молекулярных форм (изоферментов) является мерой проницаемости клеточных мембран или деструктивных процессов в определенных тканях. В качестве такого фермента в наших исследованиях была избрана лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

На рис. 2 приведены электроэнзимограмма изоферментов ЛДГ и результаты количественного определения содержания каждого из них в сыворотке крови здоровых. В табл. 3 представлены результаты изучения содержания ЛДГ и ее изоферментов в сыворотке крови различных групп больных. Как видно из табл. 3, общая активность ЛДГ у больных шизофренией достоверно повышена по сравнению с контрольной группой психически здоровых. Такое же увеличение общей активности ЛДГ отмечено у больных эпилепсией и болезнью Пика. Следовательно, повышение уровня ЛДГ в их сыворотке свидетельствует о том, что в организме и этой группы больных клеточная проницаемость повышена или же имеются деструктивные процессы. Это явление хорошо известно в клинической биохимии, поскольку аналогичные изменения были ранее обнаружены при нервно-мышечных дистрофиях, инфаркте миокарда и других заболеваниях, связанных с деструктивным патологическим процессом в органах или тканях.

Рис. 2. Типичная денситограмма (а) и электрофореграмма (б) изоферментов ЛДГ сыворотки крови человека

Существование различных молекулярных форм фермента ЛДГ или его изоферментов позволяет углубить этот анализ, в частности, путем установления органной принадлежности изучаемых патологических процессов.

Анализ этого спектра показывает, что увеличение активности фермента у больных шизофренией и болезнью Пика происходит за счет ЛДГ,. Аналогичные изменения наблюдаются в ЛДГ3. Известно, что фракция ЛДГ! наиболее характерна для тканей мозга, эритроцитов и почек. Чрезвычайно важным следует считать обнаружение аналогичных сдвигов в содержании ЛДГ сыворотки крови у родственников больных шизофренией 1 — и степени родства. Уровень активности ЛДГ в группе родственников больных шизофренией достоверно отличается от такового у здоровых. Увеличение уровня ЛДГ в последнее время обнаружено в нашем институте и у родственников больных эпилепсией. Однако установленные факты накопления описанного феномена в популяции родственников больных недостаточны для окончательного доказательства его генетической природы. В связи с этим нами была использована выборка однояйцевых (8 пар) и двуяйцевых (9 пар) близнецов, больных шизофренией, для изучения их сывороточной ЛДГ. Сопоставление дисперсии показателей общей активности ЛДГ сыворотки между партнерами в парах однояйцевых и двуяйцевых близнецов показало, что между ними существуют статистически достоверные различия (критерий Фишера=9,4; Р<0,01).

Таблица 3. ЛДГ сыворотки крови и ее изоферменты

Группа обследованных	Число обследованных	Изофермент ЛДГ (в %)				Общая активность (в ед/мл/мин)
		ЛДГ,	ЛДГ2	ЛДГ3	ЛДГ4
Психически здоровые	45	25±0,65	45±0,54	26±0,64	4±0,38	274±6,2
Шизофрения	55 Р	29+0,49 <0,001	46±0,48	22+0,63 <0,001	3,5±б,27	337+12,6 <0,001
Родственники (1-й степени родства)	38 Р	31 + 1,15 <0,001	45±0,7	21+0,9 <0,001	3,0±0,47	320+13,6 <0,001
Болезнь Пика	11 Р	35+1,3 <0,001	46±0,85	16,5+1,17 <0,001	2,2±0,52	360+11,8 <0,01
Эпилепсия	30 Р	28±1,48	46±1,78	18+1,87 <0,01	8,0+1,24 <0,001	328+12,2 <0,002

Рис. 3. Корреляция между содержанием ЛДГ, в сыворотке крови и интегративным показателем ЭЭГ у одних и тех же больных. По оси ординат — содержание ЛДГ,; по оси абсцисс — показатель энергии ЭЭГ (амплитуда х частота)

Приведенные данные исследований близнецов свидетельствуют, что повышение уровня ЛДГ в сыворотке больных шизофренией довольно жестко детерминируется генетическими факторами.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что у группы исследованных больных, так же как и у части их ближайших родственников, обнаруживаются признаки дефектности функции клеточных мембран. Предположительно можно допустить, что эти нарушения захватывают и элементы центральной нервной системы. Такое предположение подтверждают результаты корреляционного анализа содержания 1-го изофермента ЛДГ в сыворотке и одного из интегративных показателей ЭЭГ тех же самых больных (рис. 3). На рис. 3 по оси ординат отложены данные, характеризующие уровень ЛДГ1 в сыворотке, а по оси абсцисс-интегративного показателя активности ЭЭГ (энергия ЭЭГ) тех же больных шизофренией. Этот показатель ЭЭГ больных регистрировали при по мощи интегратора. Он является произведением амплитуды на частоту колебаний ЭЭГ. Из этих данных следует, что между повышением уровня ЛДГ [сыворотки и данными ЭЭГ существует прямая корреляционная зависимость, т. е. чем выше уровень ЛДГ1 в сыворотке, тем более выражены (по данным ЭЭГ) изменения функции головного мозга у тех же больных.

В связи с этим следует заметить, что лечение массивными дозами фенотиазиновых препаратов приводит к существенному снижению уровня ЛДГ в сыворотке.

В табл. 4 приведены результаты изучения активности ЛДГ в различные сроки после отмены терапии психотропными веществами. Видно, что через 2 недели после отмены медикаментов уровень ЛДГ в сыворотке повышается, а через 4 недели становится еще выше. Попутно следует заметить, что эти результаты подтверждают одну из гипотез механизма действия психотропных веществ, связанную с их мембраностабилизирующим действием. Из данных табл. 4 ясно, что отмена психотропных веществ приводит к повышению мембранной проницаемости клеток, определяемой по выходу в сыворотку 1 — го изофермента ЛДГ и возрастанию ее общей активности.

Таблица 4. Общая активность и спектр изоферментов ЛДГ, сыворотки крови больных шизофренией через 2 и 4 недели после отмены медикаментозной терапии

Срок отмены терапии (в неделях)	Общая активность ЛДГ (в ед/мл/мин)	Изофермент ЛДГ (в %)
		ЛДГ,	ЛДГ2	ЛДГ3	ЛДГ4
2	315±23	24,3±1,0	45,9±1,7	25,2±1,3	4,8+0,5
4	355±21	30,6+1,0	48,5±1,1	19,1±1,6	1,6±0,5
Р	<0,05	<0,002	<0,05	<0,01	<0,02

Заключая этот раздел исследований, можно сказать, что у изученных групп больных установлен генетически детерминируемый дефект мембранной проницаемости, предположительно связанный с нарушением функции клеточных мембран головного мозга.

Характерно, что эта биологическая особенность касается целой группы психических заболеваний, включая шизофрению, эпилепсию, болезнь Пика. Последняя, как известно, является грубым атрофическим заболеванием головного мозга. Поэтому можно думать, что наследственные факторы в данном случае определяют не специфическую, а биологически значимую неполноценность мозговых систем у данной группы больных.

К каким же физиологическим последствиям может привести описанный феномен повышенной мембранной проницаемости клеточных систем?

Систематическими исследованиями, проводимыми в Институте психиатрии АМН СССР, было показано, что при шизофрении, помимо ЛДГ, пределы клеток могут покидать и другие белки, в частности белки нервной ткани, обладающие выраженными антигенными свойствами. В результате этих процессов в крови больных обнаруживаются тканевые антигены мозга, способные индуцировать иммунный ответ организма.

Для изучения причин и закономерностей развития аутоиммунных процессов к белкам нервной ткани при шизофрении был использован комплекс иммунологических методов: иммунофлюоресценция, клеточные реакции, а также серологические методы. В ранее опубликованных исследованиях сотрудников института было показано, что в сыворотке крови части больных шизофренией действительно обнаруживаются антитела против белков тканей мозга. В частности, клинико-иммунологические корреляции показали, что частота обнаружения сывороточных противомозговых антител находится в зависимости от формы течения шизофренического процесса. Из табл. 5 видно, что наиболее часто антитела в крови удается обнаружить при злокачественно протекающей непрерывной шизофрении. В то же время больные с периодическими, наиболее благоприятно текущими формами шизофрении по этому признаку не отличаются от психически здоровых, составивших контрольную популяцию обследуемых. Семейные исследования содержания противомозговых антител в реакции связывания комплемента показали, что среди родственников больных шизофренией также происходит достоверное накопление этого признака. В данном случае выявляются корреляции, аналогичные тем, которые отмечаются у самих больных. Антитела к белкам мозговой ткани у родственников пробандов с непрерывным течением шизофрении обнаруживаются в 21 % случаев, в то время как у родственников пробандов, страдающих периодическими формами, частота обнаружения антител статистически не отличается от контроля. Кроме того, было установлено, что частота обнаружения противомозговых антител у родственников зависит от наличия или отсутствия их в крови пробандов. В том случае, когда у пробандов, больных шизофренией, обнаруживаются противомозговые антитела, у их родственников 1 — и степени родства эти же антитела выявляются с частотой 46,6±13,3 %. В тех же случаях, когда у самих пробандов антитела отсутствуют, у их родственников частота появления антител к мозгу составляет всего 3,2±3,2 % и не отличается от контрольной.

Таблица 5. Частота обнаружения противомозговых антител в крови больных с разными формами шизофрении и здоровых

Группа обследованных	Частота обнаружения антител (в %)	Р
Психически здоровые	3,5±1,9	-
Больные шизофренией: непрерывно текущей	27,6±3,8	<0,001
приступообразно-прогредиентной	19,0±3,6	<0,001
рекуррентной	8,3±4,7	<0,1

Рис. 4. Флюоресценция клеточных элементов на срезах мозга крысы при нанесении сыворотки крови пациента с болезнью Альцгеймера (а) и больного шизофренией (б) и иммунной сыворотки против глобулинов человека, конъюгированной с флюоресцином.

Все эти данные, несомненно, свидетельствуют о том, что аутоиммунные механизмы против антигенов мозга у больных шизофренией находятся под генетическим контролем и связаны с характером течения патологического процесса.

Использование методов иммунофлюоресцентного анализа позволило установить качественные различия структурных процессов в мозге, связанных с иммунопатологическими феноменами. На рис. 4 показана характерная картина флюоресценции (метод Кунса) при наложении сыворотки больных шизофренией и болезнью Альцгеймера, меченной флюоресцином, на срезы ткани головного мозга.

Как известно, болезнь Альцгеймера относится к ослабоумливающим процессам атрофического характера. В отличие от нее при шизофрении в головном мозге подобных грубых морфологических признаков патологии установить не удается. Как следует из приведенных микрофотографий (см. рис. 4), эти различия в характере патологического процесса при двух упомянутых заболеваниях находят свое отражение в интенсивности и качестве взаимодействия антител с нервной тканью. В случае болезни Альцгеймера свечение имеет тотальный характер и захватывает преимущественно ядро нервной клетки, в то время как при шизофрении антитела фиксируются лишь на поверхностях клеточных элементов, образуя довольно нежный ободок флюоресценции. В контрольных сериях экспериментов при использовании материала от психически здоровых подобной активности сывороток получено не было.

Приведенные данные показывают, что клинические различия шизофрении и болезни Альцгеймера обнаруживают структурную корреляцию в виде разных типов взаимодействия антител с элементами нервной ткани мозга. Можно предположить, что в будущем более углубленное изучение этого феномена позволит разработать биологические методы дифференциальной диагностики этой группы нервно-психических заболеваний.

Изучение аутоиммунных механизмов при шизофрении показало, что в патологический процесс болезни вовлекаются и клеточные механизмы гиперчувствительности замедленного типа.

При культивировании лимфоцитов периферической крови больных шизофренией в условиях in vitro удается зарегистрировать феномен так называемой бласттрансформации, что свидетельствует о сенсибилизации лимфоидных элементов крови больных.

На рис. 5 показана характерная картина бластообразования в культуре лейкоцитов периферической крови больных. Количество подобных клеток при культивировании лимфоцитов периферической крови больных шизофренией составляло 2,5 % и достоверно превышало число бластов крови у психически здоровых (0,4 %). Физиологическая активность синтетических процессов в тех же культивируемых клетках была продемонстрирована с помощью микроцитоспектрофлюориметрического метода анализа при окраске лимфоцитов акридиновым оранжевым.

В условиях культивирования была предпринята попытка количественной оценки степени этой активации.

На рис. 6 представлены данные количественного измерения ДНК в лимфоцитах психически здоровых и больных в течение 72 часов их культивирования в условиях in vitro. На графиках видно, что к 72-му часу культивирования в лимфоцитах больных шизофренией (по сравнению с нормой) увеличивается содержание ДНК, причем добавление в культуру ФГА изменяет показатели при шизофрении значительно меньше, чем у здоровых. На рис. 7 приведены данные экспериментов, в которых исследовали включение меченого уридина в культурах лимфоцитов больных шизофренией. Как видно, в лимфоцитах больных (по сравнению с лимфоцитами психически здоровых) идет интенсивное включение метки в РНК. Важно подчеркнуть, что усиление включения метки в РНК происходило лишь в определенной части клеток, которые составляли 10-12 % всей популяции лимфоцитов периферической крови больных. Усиление синтетических процессов в них было обнаружено также при электронномикроскопическом анализе субклеточных структур этих лимфоцитов (рис. 8).

Рис. 5. Бластоподобные клетки в культуре лейкоцитов периферической крови больного шизофренией.

Рис. 6. Результаты количественного измерения ДНК в лимфоцитах, культивируемых в течение 72 часов. По оси ординат — содержание ДНК (в усл. ед.); по оси абсцисс - время культивирования (в часах). / — лимфоциты периферической крови психически здоровых; 2 — то же больных шизофренией; 3 — при добавлении ФГА в культуру лимфоцитов здоровых; 4 — при добавлении ФГА в культуру лимфоцитов больных шизофренией.

Рис. 7. Гистограммы распределения лимфоцитов больных и здоровых в зависимости от активности включения метки Н3-уридина. По оси абсцисс — среднее число зерен в клетках; по оси ординат — общее число соответствующих клеток. / — здоровые; // — больные шизофренией. Пунктиром обозначены гистограммы распределения тех же клеток, стимулированных ФГА.

Таким образом, приведенные данные относительно гуморальных и клеточных механизмов развития иммунопатологических процессов при шизофрении позволяют заключить, что при этом заболевании обнаруживается генетически детерминированный клон лимфоидных клеток, гиперчувствительный к белкам тканей головного мозга. Эта группа феноменов представляет собой второй вариант генотипических факторов, участвующих в формировании наследственного предрасположения к шизофрении.

Для понимания роли описанных расстройств при этом заболевании важное значение имеет время их возникновения в онтогенезе. В отдельных случаях болезни аномалии поведения и признаки дизонтогенеза появляются уже в первые годы жизни ребенка. Впоследствии у части этих детей диагностируется шизофрения. Одним из принципов исследования хронологии патобиологических механизмов развития болезни является изучение особенностей тканей и органов в период пренатального развития плода.

Подходы к исследованию этой проблемы были разработаны в нашем институте при изучении тканей головного мозга эмбрионов, полученных после медицинского аборта у женщин, больных шизофренией.

В лабораториях института в течение последних лет были апробированы различные методы культивирования эмбриональной ткани мозга человека. На рис. 9 представлена общая картина эксплантата ткани мозга 12—14-недельного эмбриона человека после 2-недельного культивирования; вокруг эксплантата хорошо видна зона клеточного роста; при более длительном культивировании можно видеть клетки типа астроцитарной глии.

Оценка особенностей поведения клеточных культур, полученных от женщин, больных шизофренией, при их сравнении с контрольными проводилась по ряду критериев, основные из которых приведены в табл. 6. Сопоставление опытных и контрольных серий исследований показало, что ткани мозга от так называемых шизофренических эмбрионов оказались жизнеспособными всего лишь в 64 % случаев, в то время как при культивировании тканей мозга эмбрионов от психически здоровых женщин выживаемость их составляла 92 %. Эти различия имеют достоверный характер. Количество митотически делящихся клеток в опытных культурах было значительно меньше такового в контрольных исследованиях.

Рис. 8. Электронограмма лимфоцитов из культуры периферической крови. а — нормальный лимфоцит (из крови психически здорового человека); б — активированный лимфоцит (из крови больного шизофренией). Я — ядро; ц — цитоплазма; яд — ядрышко; яо — ядерная оболочка; X — хроматин; М — митохондрии; эр — эндоплазматический ретикулум; гэр — гранулярный эндоплазматический ретикулум; Л — лизосомоподобные гранулы; ев — сложные вакуоли; Р — рибосомы; кл — явление клазматоза.

Наконец, цитогенетический анализ исследованных культур показав достоверно большее число хроматидных аберраций в культивируемых клетках эмбрионов, полученных gi женщин, больных шизофренией, по сравнению с контролем.

Таким образом, результаты изучения свойств тканей мозга эмбрио нов от женщин, больных шизофренией, показали, что уже на первых месяцах развития эмбриона возникают нарушения, которые в дальнейшем могут оказать существенное влияние на особенности развития функции головного мозга ребенка.

Работы этого рода представляю; новый аспект исследования эмбриогенеза.

Приведенные данные, естественно, нельзя относить к непосредственно биологическим основам клинических шизофренических расстройств. Они представляют лишь корреляцию, очень существенную, но корреляцию. Приведенные данные относятся к репродукционному уровню исследования.

Патогенез болезни в целом, а психической в особенности, — продукт сложной интеграции. В. А. Энгельгардт писал об обязательном сочетании двух путей познания жизни — редукционизма и интегратизма. Это положение полностью относится и к исследованию болезни — жизни в измененных условиях. Психическая болезнь по сравнению с другими болезнями сложнее прежде всего тем, что она внешняя и внутренняя одновременно, что источник психической деятельности социальный, а это определяет в значительной мере и форму, и содержание клинических проявлений болезни, и их развитие. Французский психиатр Эскироль в свое время говорил, что он по постоянному изменению содержания бреда больных мог бы написать историю всех последовательно возникающих этапов развития французской революции.

Таблица 6. Особенности клеточных культур ткани мозга эмбрионов, полученных у больных шизофренией и здоровых женщин

Критерий	Эксплантаты мозговой ткани		Достоверность различий
	здоровые женщины	больные шизофренией
Число «выживших» эксплантатов	36 из 39 (92)	14 из 22 (64)	1=2,39 р<0,05
Число митозов в клетках культуры	881 из 28000 (3,2)	662 из 26000 (2,6)	t=4,18 р<0,01
Число клеток с хромосомными аберрациями	4 из 370 (1,1)	17 из 430 (4)	t=2,43 р<0,05

Рис. 9. Культура нервной ткани эмбрионального мозга человека. а — взаимонаправленный рост отростков двух эксплантатов. Окраска гематоксилином; ув. 10x7. Ткани мозга после 2 недель культивирования; б — астроцитоподобная клетка из той же культуры после 30 дней культивирования. Окраска по Снесареву; ув. 25x6,3.

Исключительная сложность познания сущности психоза несомненна для всех. Тем не менее исследование больных на всех структурных уровнях больного организма - клиническом, патопсихологическом, нейрофизиологическом, патоморфологическом, общепатологическом, данные которого частично приведены в этом сообщении, представляет существенный результат.