КОРРЕЛЯЦИЯ ВНЕШНИХ И ВНУТРЕННИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ1

А. В. Снежневский, М. Е. Вартанян (1970)

Вопрос о взаимодействии и корреляции экзогенных и эндогенных факторов в развитии хронических заболеваний человека требует повышенного внимания. Эта проблема в современной патологии имеет много аспектов. Одним из них является корреляция биологических эффектов филогенеза с эффектами социоисторических влияний.

Естественно, корреляция социальных и биологических факторов не представляет собой величину постоянную. Она колеблется в разные исторические периоды человеческого развития. Поведение примитивного человека было менее детерминировано социальными факторами, чем его поведение в наше время. Соответственно патология психической активности находится сейчас в большей зависимости от внешних факторов, к каковым относится комплексное воздействие социоэкономических и культуральных факторов, взаимодействие которых становится все более и более сложным.

И в настоящее время трудно предсказать, какие новые факторы окружающей среды смогут влиять на поведение человека в будущем.

Человек — это социальное существо, и поэтому этиология его болезней всегда социально обусловлена. Но социальная этиология болезней человека не полностью совпадает с их существом. Например, этиология голодания у человека социальная. Но существо процесса голодания биологическое. Любые внешние вредоносные факторы раньше или позднее теряют свое значение в развитии болезни. Causa externa неизбежно становится causa interna. Так, влияние высокой температуры при ожогах обычно действует только несколько долей секунды. Возникающий же в связи с этим феномен является результатом очень сложной сети взаимосвязанных событий — физиологических, морфологических и других, которые и формируют стереотипную для этих случаев картину болезни — клиническую картину ожогов. Вредоносные факторы не могут привносить в организм что-то больше того, что содержится в нем в форме исторически преформированного потенциала. Патогенетические механизмы болезни эволюционно строго запрограммированы, как все другие биологические явления в организме человека. Соответствующие программы, будучи сформулированными исторически, инволюционно отражают вековой опыт адаптации человека к окружающей среде. Вредоносные факторы могут вызывать различные стереотипные реакции, т. е. клинические картины болезней, но опосредованные исторически предетермированными физиологическими механизмами. Клиническая картина любой болезни отражает своего рода историческую тренировку различных функциональных систем, обусловленную постоянным действием на организм соответствующих факторов. Какой бы внешний фактор ни действовал, он может привносить только соответствующие, другими словами, адекватные изменения в организме. Организм сам по себе должен иметь «внутреннюю основу» для таких изменений, т. е. функциональную готовность, детерминированную способность к развитию различных процессов.

В индивидуальной жизни человека внешние факторы, имеющие отношение к эндогенным заболеваниям, могут быть абсолютно случайными — это может быть травма, инфекция и т. п. В противоположность этому патогенетические механизмы собственно болезни являются неотъемлемой принадлежностью вида. Они регулярны, стабильны и консервативны. Патогенез определяет возникновение болезненного процесса, его развитие (болезненный цикл) и завершение. Существование в организме определенным образом сконструированных и функционирующих механизмов создает в нем условия, определяющие возможность или невозможность развития соответствующего патологического процесса. Эта возможность, как всякое другое биологическое предрасположение, становится реальностью как результат действия соответствующих внешних факторов.

В отношении хронических эндогенных психозов мы имеем в своем распоряжении только самую общую информацию о роли этих факторов в развитии заболевания.

Многие европейские и американские психиатры издавна подчеркивали большое значение наследственности в возникновении шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Хорошо документированными и убедительными являются две группы факторов: а) накопление случаев психозов среди родственников больных; б) достоверное увеличение конкордантности в парах монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. Однако эти наблюдения имеют общий характер и не могут объяснить существо наследования патологических симптомов.

Неизбежный кризис клинических исследований в области генетики шизофрении может быть объяснен тем фактом, что это заболевание, взятое со всем разнообразием его форм и клинического выражения, не может рассматриваться с генетической точки зрения как единый фенотипический симптом. И, соответственно, невозможно установить единый тип наследования для этого заболевания в целом. Эти предположения могут быть подтверждены клинически дифференцированным подходом к генетическому анализу форм шизофрении.

В соответствии с классификацией А. В. Снежневского и его школы имеются 3 основные формы течения этого заболевания: а — течение шизофрении в форме приступов с последующими глубокими ремиссиями — периодическая шизофрения: б — течение шизофрении в форме сдвигов — приступообразно-прогредиентная, или шубообразная, шизофрения: в — непрерывное прогрессивно-прогредиентное течение заболевания — непрерывнотекущая шизофрения.

С учетом деления шизофрении на указанные формы было предпринято клиническое обследование родственников больных. Наблюдали 4600 членов 270 семей страдающих шизофренией пробандов. Не имея возможности изложить в деталях весь генетический анализ, мы остановимся лишь на самых основных данных в качестве примера. Клиническое обследование родителей в связи с формой шизофрении у их детей (пробандов) показало следующее: в тех случаях, когда пробанды страдали наиболее тяжелой формой шизофрении — непрерывнотекущей шизофренией (прогрессивно-прогредиентной), частота шизоидной психопатии достигала 74 %, т. е. 74 % родственников (родителей) отличались патологией характера шизоидного типа. В противоположность этому, если пробанды страдали более благоприятно протекающей шизофренией — периодической, то шизоидная психопатия определялась только у 28 % родственников. Эти различия, будучи статистически достоверными, соответствуют полигенной гипотезе наследования заболеваний человека. Интересно отметить, что частота (incidence) манифестных психозов у родителей обследованных пробандов имеет обратное соотношение: 18 % — при периодической шизофрении у пробандов и 6 % — при непрерывнотекущей (эти различия также статистически достоверны).

Если, действительно, наследственные факторы могут играть значительную роль в передаче шизофрении, то должны быть и биологические механизмы ее реализации.

Имея в виду сказанное, в Институте психиатрии АМН СССР были организованы мультидисциплинарные биологические исследования у больных шизофренией и их родственников. Они позволили установить, что некоторые биологические патологические симптомы у родственников больных шизофренией встречаются с большей частотой, чем в популяции здоровых людей. Каждый из этих симптомов, естественно, неспецифичен для шизофрении вообще. Однако их связь с определенными формами шизофрении и степенью злокачественности болезненного процесса оказалась статистически значимой.

Некоторые особенности развития клинических форм шизофрении были установлены и при оценке значения экзогенных факторов.

В отделе эпидемиологии упомянутого института (руководитель — проф. Н. М. Жариков) было организовано изучение случаев шизофрении в одном из административных районов Москвы с населением 502 000 человек. В этой популяции было 1427 больных шизофренией. Детальное изучение экзогенных факторов, непосредственно предшествующих началу психического заболевания, показало наличие определенных особенностей при разных формах шизофрении. При периодической шизофрении первый приступ болезни сопровождался воздействием экзогенных факторов в 18 % случаев. Среди этих факторов были следующие: психические и физические травмы, инфекционные болезни, беременности и роды. Как уже упоминалось выше, эта форма шизофрении характеризуется рекуррентными приступами. По мере течения болезни, т. е. при последующих приступах, частота выявления воздействия экзогенных факторов становится меньшей — только 6 % случаев. Хотя до сих пор мы не знаем, как перечисленные экзогенные факторы распределяются в здоровой популяции, можно все же говорить, что их провоцирующая роль значительно больше при первом приступе периодической шизофрении по сравнению с последующими обострениями болезни. Другими словами, по мере развития заболевания эндогенные («автоматические») механизмы болезни приобретают все увеличивающееся значение и его развитие становится менее зависимым от внешних факторов. С иной ситуацией мы сталкиваемся при приступообразно-прогредиентной (шубообразной) шизофрении. В этих случаях не удается установить определенную зависимость между экзогенными факторами и обострениями заболевания. Что касается шизофрении непрерывнотекущей, то провоцирующая роль экзогенных факторов здесь еще менее заметна. Во всяком случае определение соответствующих корреляций крайне затруднительно (тем более что во многих случаях и начало болезни определить трудно).

Все сказанное дает основание заключить, что специфический вес экзогенных факторов при различных формах шизофрении на разных стадиях их развития неодинаков.

Другие подходы к оценке внутренних и внешних факторов в развитии эндогенных психозов могут быть представлены на основе исследований влияния конкретных биологических механизмов.

Если экзогенные факторы действительно играют провоцирующую роль в развитии эндогенных психозов, то как это осуществляется? Можно лишь логически предположить, что в человеческом организме существуют физиологические системы, реакция которых интегрирует качественно различные раздражители, трансформируя их в конкретные патобиологические стереотипы. Для подтверждения этого могут быть приведены два примера. В течение последних лет американские и европейские психиатры показали, что по ряду свойств лимфоциты больных шизофренией отличаются от лимфоцитов здоровых. Эти данные были подтверждены и, более того, уточнены в отношении того, что соответствующие изменения лимфоцитов касаются в основном структуры ядер, на которых в дальнейшем и было сконцентрировано внимание. При использовании метода Casperson из Швеции, позволяющего определять функциональную активность нуклеиновых кислот в интерфазном ядре лимфоцитов, оказалось возможным установить, что ДНК ядер лимфоцитов больных шизофренией находится в ином функциональном состоянии, чем таковая в лимфоцитах здоровых людей. Речь идет о феномене активации ДНК, который можно вызвать следующими воздействиями: фитогемагглютинином, различными антигенами и вирусами, гормонами и другими агентами. Другими словами, активация клеточного генетического аппарата имеет неспецифический характер и может быть вызвана различными причинами и стрессом в частности. Если это так, то различные внешние стимулы могут влиять на функцию генетического аппарата клеток через стрессовые механизмы. Далее, если клеточный ген содержит какие-либо патологические мутации, то активация структуры ДНК может вести к нарастанию патологического синтеза или появлению новых активных сегментов в молекуле ДНК, которые до этого были репрессированы.

Во многих работах генетиков было установлено, что некоторые гормоны, и в частности стрессовые гормоны, обладают способностью увеличивать функции генетического аппарата клеток. Если эти события имеют место в целом организме, в том числе в клетках мозга, то мы можем приблизиться к пониманию механизмов взаимодействия в организме внешних и внутренних факторов и соответственно наследственно обусловленных болезней человека.

Хорошо известно, что биологическая адаптация организма в значительной степени зависит от пластичности обменных функций, которые являются существенным средством приспособления организма к условиям окружающей среды. Но реакция организма, естественно, не ограничена только этими формами реактивности на внешние вредности. Развивающиеся при стрессе катаболические процессы, в том числе в мозговой ткани, вызывают и более сложные биологические реакции.

В связи с этим следует напомнить, что в мозге человека имеет место постоянная физиологическая деструкция нервных клеток. Есть основания предполагать, что этот процесс может усиливаться при стрессе. В случае, когда физиологические процессы тканевой деструкции усиливаются, соответствующие белки могут проникать в кровь. Белки таких забарьерных органов, как мозг, проникая в кровь, контактируют с лимфоцитами лимфоидной ткани, стимулируя продукцию антител. При действии мозговых антигенов возникают противомозговые антитела в крови. В связи с изложенным важно было установить, может ли стресс вести к образованию противомозговых антител, т. е. запускать аутоиммунные процессы в организме.

В экспериментах на животных (крысы, кролики), у которых стресс вызывался электрическим раздражением лапы (70 В в течение 60 мин), было установлено появление в крови противомозговых антител в титре от 1: 40 до 1: 160. В контрольных опытах без воздействия, а также при использовании антигенов сердца и печени положительных результатов получено не было. На основании приведенных данных был сделан вывод, что стрессовый фактор может запускать у животных аутоиммунные механизмы.

Но может ли стресс аналогичным образом действовать в организме человека? Это важнейший вопрос в области патологии человека вообще и в психиатрии в частности. Поэтому были предприняты и соответствующие исследования у здоровых людей. Противомозговые антитела в крови исследовали у здоровых лиц (доноров) и в группе здоровых после психологических и физических нагрузок. Были получены следующие результаты: частота обнаружения противомозговых антител в крови здоровых лиц (вне стресса) характеризовалась величиной 1,6 %. У подвергавшихся стрессу лиц этот показатель возрастал до 21,4 % (р<0,02).

Важно подчеркнуть, что частота появления антител в крови животных после стресса оказалась подобной таковой у психически больных — пациентов с непрерывнотекущей шизофренией, если они обследовались в остром психотическом состоянии. Имеется одна общая особенность для всех серий исследований животных и человека: стресс вызывает появление противомозговых антител только у определенного процента обследуемых индивидуумов. Это означает, что стресс не является абсолютным фактором для развития реакций мозга на внешние воздействия. По-видимому, значительную роль в возникновении аутоиммунных реакций играют и другие условия — в первую очередь такие, как повышенная «хрупкость» структур мозговой ткани и повышенная чувствительность лимфоидной ткани. Оба эти условия могут быть выражением генетического предрасположения. В соответствии с этим могут представлять интерес исследования родственников психически больных, т. е. индивидуумов с высоким риском развития психического заболевания.

Было установлено достоверное накопление противомозговых антител в популяции высокого риска, особенно у матерей психически больных. Эти данные безусловно подтверждают тот факт, что генетические факторы играют важную роль в развитии психической патологии. Однако невозможно исключить и влияние стресс-факторов в этой группе, так как само наличие психически больного в семье создает стрессовую ситуацию для его родственников.

Суммируя наши исследования, можно констатировать, что мозг имеет особые формы биологического реагирования на внешние воздействия, в частности на стресс, в сравнении с другими органами. Таким образом, в условиях стресса может иметь место интенсификация физиологических процессов деструкции нервной ткани. Это в свою очередь может стимулировать иммунопатологические и другие механизмы в организме человека.

Поскольку основная роль в развитии аутоиммунных процессов принадлежит лимфоидной ткани, то лимфоциты были изучены особенно подробно, в частности в условиях культивирования, которые позволяли исследовать их реактивность и чувствительность по отношению к различным воздействиям. Были установлены большая чувствительность лимфоцитов больных шизофренией по сравнению с лимфоцитами здоровых и участие антигенов нервной ткани в развитии этой чувствительности при шизофрении. Будучи введенными в культуру нервной ткани человека лимфоциты из крови больных шизофренией вступают в контакт с клетками культуры посредством цитоплазматических «мостиков». Можно предположить, что этот контакт является морфологическим выражением передачи иммунологической информации. Невозможно с уверенностью говорить о значении этого феномена в патогенезе шизофрении, но несомненно существование особых свойств у лимфоцитов больных шизофренией (упомянутые «мостики» при использовании лимфоцитов здоровых лиц возникают в 5 раз реже).

В заключение необходимо напомнить, что успех в развитии любой отрасли науки может быть обеспечен только на пути ее пересечения и взаимодействия с другими областями наук. Поэтому столь необходимы и важны совместные исследования представителей разных областей науки, включая психиатрию. Клиническая, биологическая и социальная психиатрия должны находиться в постоянном сотрудничестве на основе взаимопонимания, единства цели и общих устремлений.