ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ УЧЕНИЯ ОБ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗАХ (СТРУКТУРА ЗНАНИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ)

М. Е. Вартанян (1980)

Современная теория в структуре учения о психических болезнях аккумулирует весь комплекс знаний, накопленных более чем вековым опытом научной и практической психиатрии. Исторический анализ различных подходов и гипотез, интеграция которых могла бы создать полную и единую теорию психических болезней, показывает огромное их разнообразие (а порой взаимоисключение), затрудняющее монистический взгляд на природу психозов. Это разнообразие отражает, с одной стороны, философские и методологические подходы в науках о поведении в широком смысле (операционализм, бихевиоризм или феноменализм, структурализм, гештальт-теорию и т. д.), с другой — множественный характер воззрений на причины и механизмы развития эндогенных психозов — антропологические, социальные, психодинамические, генетически-биологические и др.

Исчерпывающее объяснение сущности эндогенных психозов, как впрочем и большинства хронических неинфекционных болезней, может быть достигнуто тогда, когда удастся создать общую теорию, не только объясняющую природу (этиологию и патогенез) психоза, но и позволяющую предсказывать возможность его возникновения и дальнейшую судьбу, т. е. прогноз болезни. Последнее (возможность предсказания) является главным критерием полноты и достоверности любой теории в естествознании, в том числе и в медико-биологических науках.

Создание интегративной теории эндогенных психозов сталкивается с трудностями объективного характера, связанными с общими тенденциями развития современной нейробиологической науки. Известно, что редукционизм как одна из характерных черт этих тенденций усугубляет и расчленяет объект исследования и понимание его сложной деятельности. По мере успехов, достигнутых на пути редукционистского подхода, общая интегративная картина механизмов функционирования мозга и психического заболевания все более усложняется. Редукционизм определяет в значительной мере и эволюцию наших представлений о деятельности мозга. Эта эволюция отражается не только в возникновении новых понятий (коды мозговой деятельности, функциональные системы и подсистемы), но и в появлении новых терминов («эндогенные лиганды», «нейромодуляторы» и др.).

Несмотря на то, что развитие редукционистских тенденций все более затрудняет интеграцию функций отдельных мозговых структур на системном, клеточном и молекулярном уровнях, исследовательская мысль постоянно стремится к целостному восприятию деятельности мозга и ее нарушений в форме психических болезней.

Что касается группы эндогенных психозов, то теоретические представления об их природе должны рассматриваться в следующих трех основных направлениях (структурах): 1) теоретический анализ факторов и механизмов наследственного предрасположения к развитию болезни, т. е. выяснение генетических детерминант, определяющих «выбор» конкретного типа заболевания; 2) изучение механизмов взаимодействия средовых факторов с факторами предрасположения к болезни, т. е. выяснение причин, инициирующих клинические проявления заболевания; 3) теоретические представления о патофизиологии и патохимии мозга как результатов этих взаимодействий, т. е. о факторах, поддерживающих течение заболевания и определяющих его исход.

Рассмотрим теоретические аспекты структуры наших знаний более детально.

Сегодня вряд ли кто-либо сомневается в существенной роли наследственных факторов в развитии шизофрении и аффективных психозов. Аксиоматический характер этого положения вытекает из многочисленных семейных, близнецовых исследований, а также из результатов анализа заболеваемости приемных детей, биологические родители которых страдали эндогенными психозами. Однако основные теоретические проблемы генетики шизофрении и аффективных психозов пока ожидают своего решения. Прежде всего очевидным является то, что если индивид не имеет предрасположения к развитию эндогенных психозов, то он не заболевает ни одной из этих форм. Кстати говоря, теоретически генотипы, которые исключают возможность заболевания шизофренией и маниакально-депрессивным психозом, представляют для понимания природы этих заболеваний не меньший, а может быть больший интерес. В последнее время чаще занимаются поисками факторов высокого риска заболеваемости и на этой основе формированием групп лиц высокого риска подверженности тому или иному заболеванию. Не менее важным представляется рассмотрение факторов пониженного риска заболеть шизофренией или маниакально-депрессивным психозом. Обнаружение такого рода факторов позволило бы исследователям подойти к изучению наследственного предрасположения к развитию болезней с помощью анализа «резистентных» к эндогенным психозам генотипов. Тем не менее мотивация поиска «шизофренических генотипов» всегда была и остается нацеленной на обнаружение дискретных наследственных факторов, предрасполагающих к развитию болезни.

Современные представления о структуре шизофренического генотипа варьируют в широком диапазоне моделей от различных вариантов моногенных (один ген) до классических полигенных (большое множество аддитивно взаимодействующих генов). Потрачено много усилий на доказательство правомерности этих моделей, жизнеспособность каждой из которых определяется прежде всего огромным качественным разнообразием клинических форм эндогенных психозов, отсутствием точных количественных методов анализа внешних проявлений болезни и недостаточным знанием ее патогенетической сущности. Поэтому дальнейшая разработка различных генетических моделей наследования эндогенных психозов требует оптимизации и стандартизации всех условий, необходимых для всестороннего и углубленного рассмотрения этой проблемы с использованием современных математико-аналитических и клинико-генетических методов исследований. Подобные исследования продолжают развиваться в клиниках и лабораториях ряда научных коллективов нашей страны и за рубежом.

В частности, сотрудниками Института психиатрии АМН СССР были показаны сложные генетические закономерности, характерные для наследования шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Было установлено, что при достаточно значимых коэффициентах наследуемости для каждой из форм шизофрении (непрерывно-прогредиентной, приступообразно-прогредиентной и рекуррентной), а также для маниакально-депрессивного психоза степень их генетического сходства оказалась весьма различной. Другими словами, удалось продемонстрировать, что формообразование в рамках группы эндогенных психозов детерминируется в значительной степени наследственными факторами, причем структура генотипов при полярных формах эндогенных психозов — не-прерывно-прогредиентной форме течения шизофрении и маниакально-депрессивном психозе — практически не содержит общих генов. Вместе с тем больные с непрерывными формами течения шизофрении имеют значительно больше «общих» генов с лицами, страдающими приступообразно-прогредиентными формами, чем с больными рекуррентными формами болезни. С другой стороны, лица рекуррентной группы практически неотличимы по структуре своих генотипов от больных маниакально-депрессивным психозом. Эти данные позволяют заключить, что гены, детерминирующие предрасположение к развитию эндогенных психозов, комбинируются при различных их клинических формах по-разному. Их различное сочетание приводит к образованию упомянутых выше форм эндогенных психозов (шизофрении и маниакально-депрессивного психоза).

Еще Wagner-Jauregg утверждал, что «изучение наследственных факторов может наметить правильный путь для составления правильных воззрений на естественную группировку болезней». Эта мысль одного из крупнейших европейских психиатров подтверждается результатами современных генетических исследований. Действительно, в приведенных выше исследованиях клинико-генетический анализ проводился в пределах форм шизофрении, выделенных на основе различных принципов классификации (Kraepelin, Garrone, А. В. Снежневский). Как выяснилось в результате этого анализа, наиболее адекватной с генетической точки зрения оказалась классификация, основанная на принципе течения шизофрении (А. В. Снежневский). Результаты анализа клинических форм эндогенных психозов в статике не находят достаточно адекватного соответствия с генетическими закономерностями предрасположения к болезни, а следовательно, не отражают ее биологической сущности.

Понятно, что многие варианты классификаций эндогенных психозов основаны на огромном многолетнем опыте их создателей. В этих вариантах по-разному отражены клинические реальные факты и наблюдения сотен клиницистов-психиатров. Однако единственным и объективным мерилом достоверности любой классификации болезней и ее завершенности является соответствие принципов этой классификации основным закономерностям развития патологического процесса (этиология и патогенез).

Во многих областях медицины, особенно в области наследственной патологии, редукционистская тенденция находит свое выражение в последовательном выделении из рамок нозологически «единого» типа болезни множества ее «генетически самостоятельных» форм. Такова известная «судьба» многих форм олигофрений, мышечных дистрофий и других заболеваний. Этот процесс гетерогенизации наследственных форм болезней на основе выделения множественных моногенных типов заболеваний не бесконечен. Значительная часть болезней с наследственным предрасположением, в том числе и эндогенные психозы, наследование которых не подчиняется основным менделевским правилам, требует иного подхода к оценке их генетической природы. Это диктует необходимость также нового подхода к их классификации, которая будет создаваться на основе клинико-генетических и биологических данных будущих исследований.

Если рассматривать группу эндогенных психозов как болезни с наследственным предрасположением, то принято считать, что средовые воздействия являются важным звеном инициации клинических проявлений этой группы заболеваний. В связи с этим проблема взаимодействия генетических и средовых факторов становится главной при анализе причины и механизмов манифестации эндогенных психозов.

Извечный спор между сторонниками примата среды или генов в возникновении шизофрении и аффективных психозов исторически рассматривался в зависимости от успехов в различных областях медицинской науки. Успешная ликвидация ряда эпидемий в начале века сместила центр внимания исследователей в сторону изучения роли внешних возбудителей болезней. Достаточно было открыть инфекционное начало прогрессивного паралича, как в психиатрии стали господствовать гипотезы экзогенных, в том числе инфекционных факторов происхождения психозов. Открытие вирусных частиц вызвало к жизни вирусную гипотезу шизофрении и т. д. В последние годы все мы находимся под впечатлением больших успехов, достигнутых медицинской генетикой, которые склонили чашу весов в сторону представлений о ведущей роли наследственных факторов в развитии хронических неинфекционных болезней, в том числе и эндогенных психозов.

Рассмотрение роли факторов среды в возникновении этой группы болезней было вытеснено интенсивными поисками их генетических причин. Это произошло не только в силу увлечения генетическими идеями, но еще и потому, что теоретические аспекты и методология исследований, посвященных изучению средовых влияний, перестали удовлетворять клиницистов-психиатров. Действительно, многочисленные попытки установить причинно-следственные связи между различными факторами внешней среды (инфекции, психические и физические травмы и др.) и эндогенными психозами не привели к положительным результатам, не создали основу для заметного прогресса наших представлений относительно этиологии шизофрении и аффективных психозов. Более того, развитие экологии как науки за последние годы и созданная ею новая методология изучения взаимодействия организма и факторов внешней среды показали, с одной стороны, несостоятельность прежних методов изучения этой проблемы в психиатрии, с другой — недостоверность полученных в этой области результатов. В настоящее время не только существенно изменился содержательный смысл понятия «среда», но и значительно большими стали разнообразие средовых воздействий и интенсивность их влияния. К средовым факторам относят широкий круг явлений в диапазоне от питательных для плода компонентов плазмы крови беременной женщины и микросоциальных условий в пределах одной семьи до глобальных факторов окружающей среды. Это нарастающее многообразие факторов может по-разному взаимодействовать с соответствующими генотипами. Разнообразие последних становится еще большим, если учесть практически безграничный генетический и биохимический полиморфизм, существующий в человеческих популяциях.

В связи с изложенным должна быть понятной вся сложность проблемы взаимодействия средовых и генетических факторов в возникновении эндогенных психозов. Эта сложность становится очевидной при рассмотрении различных подходов к изучению механизмов взаимодействия. Исследования в данной области могут быть проведены на разных уровнях — клеточном и молекулярном, организменном, популяционном.

За последнее время достигнут значительный прогресс в понимании механизмов селективной активации генетического аппарата клеток и тканей организма при его взаимодействии с различными по своей природе факторами среды. Приложение этих подходов к изучению механизмов взаимодействия при эндогенных психозах может существенно продвинуть наши представления о факторах, инициирующих клинические проявления заболевания.

Теоретические аспекты взаимодействия генетических и средовых факторов имеют не только научный интерес. Появляются данные об увеличении абсолютного числа психически больных в различных странах мира. Это возрастание отмечалось рядом авторов в последние 15—20 лет (с учетом улучшения выявляемости и др. факторов). Эта тенденция не может быть объяснена какими-либо наследственными процессами популяционного характера, поскольку для последних требуется значительно больший период времени (5—6 поколений, т. е. более 150 лет), в течение которого можно ожидать заметных сдвигов в популяционных частотах заболеваемости по причине увеличения соответствующих генотипов в больших группах населения. Поэтому приходится считать, что причиной упомянутого увеличения числа психически больных являются механизмы взаимодействия усложняющихся средовых факторов с большим разнообразием генотипов, существующих в популяции. Можно проиллюстрировать это предположение на примере увеличивающегося числа случаев различных аллергических состояний. Многие полагают, что все возрастающее количество последних связано с широким распространением известных и появлением новых видов аллергенов, которые взаимодействуют с соответствующими им генотипами, предрасполагающими к развитию аллергических реакций. Другими словами, появление качественно новых аллергенов «проявляет» чувствительные к ним генотипы и тем самым определяет возрастание абсолютного числа случаев аллергий в населении. Аналогичная ситуация может возникать и при психических болезнях. Увеличение стрессовых нагрузок на организм, связанных с изменяющимися условиями окружающей среды, должно привести к расширению круга лиц, реагирующих на эти стрессовые факторы различными формами аномального поведения. Здесь необходимо сделать существенное пояснение, относящееся к рассмотрению механизмов взаимодействия при эндогенных психозах.

Несомненно, что в рамках последних существует группа больных, страдающих наиболее злокачественной юношеской формой течения шизофрении, которая развивается аутохтонно и не требует для своей манифестации каких-либо значительных провоцирующих факторов среды. Очевидно, в этих случаях наследственное предрасположение (степень генетической нагрузки) выражено настолько, что процесс возникает спонтанно без участия средовых пусковых факторов. В данном случае для клинического проявления болезни могут оказаться достаточными обычные возрастные физиологические перестройки, которые испытывает каждый организм в пубертатном периоде своего развития. В противоположность этой группе больных в случаях с меньшей степенью наследственной предрасположенности для клинического выявления болезни потребуются более интенсивные влияния стрессовых факторов среды. Однако поскольку наследственная предрасположенность у больных этой группы выражена слабее, то и формы проявления заболевания будут иметь более благоприятный характер.

Если приведенные выше предположения верны, то из этого следует важный в практическом отношении вывод: в условиях изменяющихся средовых факторов и расширения разнообразия ксенобиотических воздействий следует ожидать увеличения численности больных за счет преимущественного возрастания «малых форм» психических заболеваний. Научно обоснованная проверка такой гипотезы может оказать существенную помощь в выборе моделей внебольничных форм психиатрической помощи населению.

Проблема взаимодействия средовых и наследственных факторов в возникновении психических болезней получила свое дальнейшее развитие благодаря интенсивной разработке методов количественного анализа этого взаимодействия. В частности, метод компонентного разложения позволяет количественно раздельно оценить вклад генетических и средовых факторов в разнообразие изучаемых клинических форм эндогенных психозов. Более того, этот метод допускает оценку вклада таких различных по своей природе генетических факторов, как аддитивные генетические детерминанты и доминантные. Таким же образом может быть количественно проанализирован вклад различных средовых воздействий. В частности, можно установить, в какой степени внешние факторы, участвующие в инициации клинических проявлений болезни, имеют случайный или систематический (общесемейный) характер. Это значительный шаг вперед в нашей методологии по сравнению с общими рассуждениями о соотносительной роли генов и среды в развитии эндогенных психозов. Что касается содержательного смысла каждого из упомянутых компонентов, то это является предметом специальных биохимических, иммунологических и других исследований. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что упомянутые выше методы анализа взаимодействия, как впрочем и все иные генетические методы, носят формальный характер и не могут дать больше того, что они могут дать. Вскрытие же конкретных механизмов описываемых явлений является задачей молекулярной биологии и других смежных дисциплин.

Наконец, одним из важных элементов теории эндогенных психозов является анализ факторов, поддерживающих течение психоза и определяющих его характер. Методология этого вопроса должна рассматриваться в свете двух основных клинических параметров эндогенных психозов — их хронического течения и периодического характера обострений процесса.

Прежде всего следует отметить, что в случае хронического течения шизофрении клиницисты, наблюдая его динамику, отмечают конечный характер патологического процесса. Многочисленными исследованиями биологов было показано, что различные патофизиологические процессы, активно выступающие в картине психоза в первые годы его развития, в дальнейшем постепенно затухают. В конечном состоянии больных шизофренией по многим патобиологическим параметрам с трудом удается отличить от группы психически здоровых контрольных испытуемых. Создается впечатление, что по прошествии приблизительно 10-15 лет после начала болезни ее «патологический потенциал» постепенно иссякает. Впрочем, индивидуальная вариабельность этого временного параметра может значительно колебаться. Другими словами, факторы, поддерживающие течение хронического заболевания, имеют временный характер. Клиницистам хорошо известен факт периодических обострений, возникающих в разные периоды хронического течения основного патологического процесса болезни. Эти патофизиологические факторы, «включающие» и «выключающие» механизмы, наиболее четко выражены в случае аффективных психозов. Понимание данных механизмов является одной из центральных задач в изучении эндогенных психозов. Значительную помощь в анализе этой проблемы оказывает психофармакология. Отдаленные последствия психофармакотерапии и их клинико-биологический анализ убедительно свидетельствуют о несущественном влиянии психотропных лекарственных средств на факторы, поддерживающие хронический характер болезни. В то же время факторы, определяющие состояния обострения в клинической картине психоза, значительно более подвержены психофармакологическим воздействиям.

Существуют кардинальные различия между вкладом психофармакологии в прогресс наших знаний в области нейро-биологии и биологической психиатрии и всем предшествующим этапом развития фармакотерапии психозов. Действительно, применение электросудорожной терапии и инсулина для лечения психически больных практически дало очень мало для понимания механизмов развития шизофрении и аффективных психозов. А ведь эти методы составили целую эпоху в терапии психических заболеваний. Психофармакологическая же эра, помимо ее огромного значения для клинической психиатрии, оказалась чрезвычайно продуктивной в развитии наших представлений о патофизиологии и патохимии головного мозга животных и человека. Большинство современных биохимических гипотез патогенеза шизофрении и маниакально-депрессивного психоза было сформулировано в результате широкого использования психофармакологических средств в клинических и экспериментальных исследованиях.

Дофаминовая гипотеза шизофрении, предположение о нарушениях метаболизма индоламинов при аффективной патологии и многие другие идеи в области биологической психиатрии не могли возникнуть вне психофармакологии.

Рассматривая гипотезы патогенеза эндогенных психозов, связанные с нарушением метаболизма «центральных» нейротрансмиттеров, вряд ли можно придти к однозначному заключению относительно их специфической связи с различными клиническими вариантами шизофрении или аффективных психозов. Вместе с тем, говоря о патофизиологических факторах, определяющих механизмы клинического обострения психоза, наиболее вероятными следует считать многочисленные нейротрансмиттерные системы головного мозга — адренергические, серотонинергические, ГАМКергические, ацетилхолинергические. С большой вероятностью к этой же группе факторов могут быть отнесены такие классы эндогенных соединений, как нейропептиды (эндорфины, энкефалины), осуществляющие функции нейромодуляции на уровне различных структур мозга. В то же время обнаруженные при шизофрении биологические нарушения иммунологической природы (антитимические и другие противотканевые антитела), а также сывороточный «мембранотропный фактор» могут рассматриваться как элементы механизма, обеспечивающего хроногенность шизофренического процесса.

Таким образом, рассматривая структуру знаний относительно природы эндогенных психозов, следует констатировать значительный прогресс методологии научных исследований в области психиатрии и возросший уровень их теоретического осмысливания. Оценка этого прогресса в такой сложной области, какой является проблема эндогенных психозов, может быть получена путем сопоставления уровня знаний в настоящее время с состоянием соответствующих областей науки в недалеком прошлом. Достаточно сказать, что всего 25 лет назад психиатры не имели даже представления о таком важном разделе фармакотерапии психозов, каким является психофармакология. 10 лет назад мы ничего не знали о механизмах индивидуальной чувствительности к психотропным средствам и фармакокинетике. Сегодня это одно из основных направлений в изучении фармакологических эффектов в психиатрии. 10 лет назад мало было известно относительно существования нейроспецифических белков мозга и перекрестных антигенов между нервной к лимфоидной тканью. В настоящее время описаны не менее 18 различных нейроспецифических белков и ряд перекрестных антигенов между тканями мозга и тимуса, что значительно повышает шанс вовлеченности иммунологических нарушений в механизмы развития психических болезней.

Еще 6 лет назад мы не подозревали о существовании эндогенных физиологически активных нейропептидов и высокоспецифичных нейрональных рецепторов к ним. В настоящее время это одна из наиболее перспективных областей нейробиологии в изучении патогенеза психических болезней.

Даже эти, далеко не полные сопоставления подтверждают значимость достижений в области теории психиатрии и необходимость дальнейших усилии в разработке теоретических и методологических аспектов современной психиатрии.