ТОЧКА ЗРЕНИЯ ПСИХИАТРА НА НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЮ: НЕЙРОИММУННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И ЕГО МЕХАНИЗМЫ

М. Е. Вартанян, Г. И. Коляскина (1987)

Нам было предложено изложить точку зрения психиатра на существующие в настоящее время концепции в области психоиммуноневрологии. Следовательно, ставится вопрос о вкладе психиатрии в иммунологию и наоборот. Начнем с истории проблемы. Развитие иммунологического направления в биологической психиатрии тесно связано с прогрессом в фундаментальной иммунологии. Оно отражало все этапы развития иммунологии, начиная с примитивных концепций гуморального иммунитета, кончая современными теориями клеточных взаимодействий при развитии иммунной реакции в организме. Последние данные в области биологической психиатрии позволяют думать о существовании определенных изменений в иммунной системе больных шизофренией.

Попытаемся суммировать все, что известно в рамках этих исследований.

Концептуально, антигенные свойства ткани мозга были впервые постулированы в 1901 году И. И. Мечниковым, который продемонстрировал цитотоксический эффект сыворотки крови животного, иммунизированного экстрактом из ткани мозга. Позднее В. К. Хорошко предположил участие аутоиммунных механизмов в развитии нервных и психических болезней. В связи с недостаточно высоким теоретическим уровнем работ в области неинфекционной иммунологии интерес исследователей к работам в этой области, постепенно исчез и возобновился вновь в 60-е годы, когда была сформулирована аутоиммунная гипотеза шизофрении.

Среди первых работ в этой области следует упомянуть исследование Хиса и Краппа, в котором они, используя метод иммунофлюоресценции, пришли к заключению о том, что у больных шизофренией имеется атипичный иммуноглобулин, антитело, реагирующее с элементами мозговой ткани. Титры антител были непостоянными. Было обнаружено, что этот иммуноглобулин может связываться с нейронами септальной области мозга, изменяя их физиологические свойства, и вовлекаться в механизмы нейрогуморальной регуляции, приводя таким образом к изменению поведения. В 1970 году Логен и Деодар сделали попытку воспроизвести результаты Хиса и Краппа, но она оказалась безуспешной. Существенный интерес имеют данные Фессела и Хирата-Хиби которые продемонстрировали значительное увеличение числа атипичных лимфоцитов в мазках крови больных шизофренией и их родственников по сравнению с таковым в контрольной группе здоровых.

Наконец, следует упомянуть об исследованиях, выполненных в 60-е годы советскими исследователями, которые продемонстрировали появление антимозговых антител (АМА) в сыворотке крови больных шизофренией и охарактеризовали изменение свойств лимфоцитов крови при этом заболевании.

Хотя методически эти работы далеки от современных стандартов, тем не менее они дали сильный толчок к проведению более интенсивных исследований, касающихся изучения особенностей иммунитета при шизофрении и роли иммунологических нарушений в патогенезе заболевания.

Аутоиммунная гипотеза шизофрении, сформулированная в этот период времени, послужила толчком для развития следующих направлений исследований:

— вклад мозгоспецифических белков в патогенез психических болезней,

— роль Т- и В-лимфоцитов в развитии психических нарушений;

— использование иммуномодуляторов в терапии эндогенных психозов.

МОЗГОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ БЕЛКИ

В наши дни изучение мозгоспецифических белков является особенно важным, т. к. оно проливает свет на понимание основных механизмов, лежащих в основе функционирования мозга. Становится все более очевидным, что мозгоспецифические белки играют определенную роль в процессах, протекающих в нервной ткани, таких как генерация и проведение нервного импульса, взаимодействие клеток между собой, контроль проницаемости ионных каналов, регуляция рецепторного связывания, а также обучение и память.

В настоящее время имеется огромное число сообщений, касающихся мозгоспецифических белков; однако информация в большинстве из них ограничивается описанием процедур выделения их из экстрактов мозга. Очень немногие мозгоспецифические белки были охарактеризованы в отношении их физико-химических свойств, клеточной или субклеточной локализации или описано их обнаружение в специфических областях мозга, что также может быть важно для коррекции понимания их роли в функционировании нервной системы.

Следует отметить значительный прогресс в последнее десятилетие в методах выявления и выделения мозгоспецифических белков.

Локализация мозгоспецифических белков, изолированных и охарактеризованных с помощью химических методов, дала возможность описать эти белки в качестве маркеров структурных компонентов нервной ткани. Среди них можно назвать маркерный белок нейронов и глии центральной и периферической нервной системы.

Понятно, что точная локализация мозгоспецифических белков, их маркерные свойства могут быть использованы в клинической и биологической практике с тем, чтобы связать некоторые патологические состояния мозга с определенными мозгоспецифическими белками.

Сегодня один из наиболее важных аспектов прикладной нейроиммунологии связан с изучением участия мозгоспецифических белков в развитии иммунопатологических реакций, сопровождающих психические нарушения и роли этих белков в патогенезе психических заболеваний.

Большинство исследователей прежде при изучении АМА у больных шизофренией использовали в качестве антигенов препараты, полученные при низкоскоростном (до 10000 g) центрифугировании гомогената мозговой ткани. Излишне говорить, что такие препараты содержали как связанные с мембранами, так и водорастворимые антигены, что делало невозможным оценить вклад отдельных мозгоспецифических белков в получение позитивных результатов при тестировании сыворотки крови.

В иммунологических исследованиях последних лет сделана попытка продемонстрировать участие некоторых мозгоспецифических белков в механизмах формирования сенсибилизации организма больных шизофренией к компонентам ткани мозга. Например, югославские ученые продемонстрировали возникновение сенсибилизации к мозгоспецифическим белкам С-100 и 14-3-2 (мозгоспецифическая енолаза) у больных некоторыми психическими заболеваниями. Совместными усилиями советских и югославских исследователей была продемонстрирована положительная реакция Артюса (гиперчувствительность немедленного типа) и положительная кожная реакция замедленного типа к мозгоспецифическим белкам С-100 и 10—40-4 у больных шизофренией. Эти данные позволяют предположит участие белков С-100, 14-3-2 и 10-40-4 в развитии иммунопатологических реакций при шизофрении.

Значительный интерес представляют эксперименты, демонстрирующие возможность прямого влияния АМА на изолированные препараты нервной ткани и клетки, переживающие в условиях in vitro, которые подтверждают гипотезу, предполагающую участие аутоиммунного компонента в патогенезе шизофрении.

Изучение влияния АМА на функциональную активность единичной нервной клетки очень важно для развития теоретических и прикладных аспектов фундаментальной нейроиммунологии. АМА, которые проходят через гематоэнцефалический барьер и действуют как эндогенные модуляторы нейрональной активности, могут вызывать изменения функции мозга. Эти изменения могут быть причиной нарушения функции мозга, в результате которых возникают психические нарушения, сопровождающиеся появлением новых АМА в сыворотке крови.

Влияние АМА на нейроны изучалось в двух модельных системах — на срезах крысиного гиппокампа и изолированном нейроне виноградной улитки. Поликлональные антитела к белку С-100 в концентрации 20—40 мкг/мл оказывали заметное влияние на электрическую активность пирамидных нейронов гиппокампа мозга крысы. В течение первых 2—3 минут после аппликации антител наблюдалась легкая (5—7 mV) деполяризация пирамидных нейронов при постоянной мощности резистентности мембраны. Это сопровождается увеличением амплитуды возбуждающих постсинаптических и фокальных потенциалов, зарегистрированных в поле СА1 гиппокампа. Последующая перфузия гиппокампальных срезов антителами вела к такому прогрессирующему увеличению деполяризации мембраны, что мембранный потенциал падал до нуля. В этом случае резистентность мембран пирамидных нейронов снижается в среднем в два раза, тогда как амплитуда EPSP и фокальные потенциалы практически равны нулю. Отмывание этих препаратов контрольным раствором в течение 10—15 минут приводило к нормализации потенциалов мембраны и остаточной и гиперполяризации. После промывания препаратов мембраны величина резистентности входа и амплитуда EPSP становились нормальными в течение 10—20 минут. В тоже самое время не наблюдалось восстановления амплитуды фокального потенциала после инкубации антител с мембранами в течение 30—40 минут.

В экспериментах с нейронами виноградной улитки взаимодействие антител против белка С-100 с нейронами вызывало сходный деполяризирующий эффект, который после удаления антител быстро исчезал после кратковременной гиперполяризации. Эксперименты с использованием метода voltage—clamp показали, что антитела к С-100 белку вызывали приток, а их удаление — отток в нейронах виноградной улитки. Анализ взаимоотношений между 1-У (current voltage) мембраны в присутствии антител к белку С-100 позволил продемонстрировать параллельный сдвиг этого параметра в мембранном потенциале в области 30—110 mV Сохранение активности антител при отсутствии натрия в растворе не может происходить за счет равновесных изменений проводимости Na+ и К+. Одним из возможных объяснений для такого независимого от потенциалов притока, вызванного в нейрональной мембране антителами к белку С-100, является ингибирование Na, К-АТФ-азы. Последняя действует на ионный насос и таким образом индуцирует отток Na+ из мембраны.

Особый интерес представляют специфические эффекты антител к различным мозговым белкам, которые участвуют во взаимодействии со структурными компонентами нейрональной мембраны. Антитела к микросомальной фракции мозга крысы в противоположность действию антител к белку С-100, не вызывают деполяризации в мембране нейрона виноградной улитки. Специфический эффект этих антител состоит в стимуляции ионного тока через Са2+ каналы. Эксперименты, в которых надежно блокируются Са2+ каналы с помощью Со2+ позволили продемонстрировать, что антитела значительно уменьшают или даже полностью элиминируют ингибирующий эффект Со2+. Эти данные позволяют предположить, что антитела к микросомальной фракции могут быть причиной структурных изменений Са2+ каналов и ослабления связи двухвалентных катионов в этих каналах, что в свою очередь, вызывает увеличение ионного тока через мембрану.

СОСТОЯНИЕ Т- И В-ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Перед рассмотрением роли Т- и В-лимфоцитарных популяций при психических расстройствах нам хотелось бы подчеркнуть следующие факты.

Т-лимфоциты человека обычно классифицируются в 2 группы в соответствии с их способностью связывать Fc фрагмент иммуноглобулина. В связи с этим Т-лимфоциты, связывающие Fc фрагмент иммуноглобулина G, относятся к Ту-клеткам. а те, которые связывают Fc фрагмент иммуноглобулина М — к Тц клеткам. Функционально Ту — лимфоциты обычно рассматриваются как Т-су-прессоры, а Тц-лимфоциты — какТ-хел-перы. Это свойство лимфоидных клеток, а также метод розеткообразования с использованием эритроцитов быка, конъюгированных с иммуноглобулином G, используется при изучении субпопуляций, обогащенных Т-супрессорами (Ту).

Изучение Т-супрессоров при шизофрении показало, что независимо от формы болезни, число Ту клеток у больных было значительно ниже, чем таковое у лиц контрольной группы.

Интересно отметить, что введение психотропных препаратов больным шизофренией приводило к еще большему уменьшению пропорции Ту клеток в периферической крови этих больных.

Дальнейшие исследования были проведены с целью изучения возможности обратимости наблюдаемого феномена. Другими словами, существенно было обнаружить факты, свидетельствующие о том, насколько дефицит Ту — лимфоцитов можно рассматривать как врожденный или индуцированный, т. е. вызванный блокировкой тех рецепторов, которые участвуют в тесте розеткообразования, с помощью которого выявлялись эти клетки. Для того, чтобы прояснить ситуацию, мы использовали подход, предусматривающий предварительную обработку лимфоцитов проназой. Известно, что этот фермент способствует «снятию» всех поверхностно расположенных рецепторов клетки. Однако при отсутствии необратимых поломок «голая» клетка благодаря наличию механизмов, способствующих синтезу рецепторов, полностью восстанавливает последние на своей поверхности. Эти эксперименты, проведенные с использованием лимфоцитов больных шизофренией, подтвердили гипотезу о возможности восстановления дефицита Ту — лимфоцитов у больных шизофренией. После обработки лимфоцитов больных проназой и последующей инкубации при 37°С в течение ночи число Ту — клеток у больных восстанавливалось и достигало уровня этих клеток у лиц контрольной группы.

Данные этих экспериментов свидетельствуют о том, что Fc рецепторы на части лимфоцитов больных шизофренией очевидно блокируются и не могут быть идентифицированы в рутинном тесте розеткообразования с использованием бычьих эритроцитов, конъюгированных иммуноглобулином G, что оценивается как дефицит Ту — клеток при шизофрении.

Дальнейшие исследования показали, что фактор, способный блокировать Fc рецептор, содержится в сыворотке крови больных шизофренией: после инкубации лимфоцитов периферической крови здоровых доноров в среде, содержащей сыворотку крови больных шизофренией, число Ту — клеток в периферической крови здоровых лиц значительно снижается. В тоже самое время число Ту-клеток в периферической крови, полученной от больных шизофренией, не изменяется после инкубации лимфоцитов в среде, содержащей сыворотку крови здоровых.

Эти данные позволяют предположить, что в сыворотке крови больных шизофренией имеется фактор, который блокирует Fc рецепторы для иммуноглобулина G на части лимфоцитов крови. Действие этого блокирующего фактора несколько уменьшается при отмене больным лечения психотропными препаратами и полностью исчезает после обработки лимфоцитов проназой и последующей инкубации при 37°С.

Изучение роли В-лимфоцитов при шизофрении значительно интенсифицировалось за последнее десятилетие. Интерес к исследованию этой стороны иммунитета обусловлен в основном появившейся обширной информацией относительно механизмов развития аутоиммунных реакций в тканях. Если раньше ключевая роль в поддержании аутотолерантности (толерантности к антигенам собственных тканей) отводилась Т-лимфоцитам, самые последние данные свидетельствуют о вовлечении в этот процесс В-лимфоцитов. Снижение регуляторной активности супрессорных Т-лимфоцитов при шизофрении в результате уменьшения числа нормально функционирующих Ту-клеток ведет к пролиферации, дифференцировке и накоплению аутоагрессивных клонов В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, начинают продуцировать антитела против антигенов собственных тканей, в частности антигенов мозга.

Использование иммунофлюоресцентных методов позволило продемонстрировать, что пропорция В-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией значительно увеличивается по сравнению с таковой у здоровых.

Изучение способности В-лимфоцитов продуцировать иммуноглобулины продемонстрировало, что функциональная активность этих клеток при шизофрении увеличена. Было показано, что увеличение количества В-лимфоцитов сопровождается накоплением в них цитоплазматических иммуноглобулинов. Эта тенденция сохраняется, если лимфоциты периферической крови больных культивировали в течение 7 дней с поликлональным В-клеточным митогеном пыльцы (PWM), который, как известно, вызывает дифференцировку В-клеток и запускает в них синтез иммуноглобулинов. Пропорция синтезирующих иммуноглобулин G клеток среди лимфоцитов периферической крови, культивируемых в присутствии пыльцевого митогена PWM, заметно возрастает и в культурах лимфоцитов крови больных шизофренией бывает значительно большей, нежели в культурах лимфоцитов крови здоровых.

Эти результаты указывают, что наблюдаемое при шизофрении уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов сопровождается повышением активности В-системы иммунитета. Сходные изменения в иммунной системе выявляются при развитии аутоиммунных заболеваний или заболеваний, в патогенезе которых обнаруживается аутоиммунный компонент. Это позволяет рассматривать описанные выше результаты как дополнительное доказательство сходства шизофрении с аутоиммунными заболеваниями. Вернемся теперь к рассмотрению факторов, которые блокируют или видоизменяют Fc рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов, в результате чего обнаруживается уменьшение числа супрессорных Т-клеток у больных шизофренией. Хотя окончательных выводов сделать пока нельзя, можно сделать несколько предварительных предположений.

Известно, что психотропные лекарства, используемые для лечения больных шизофренией, способные блокировать Fc рецепторы на поверхности супрессорных Т-лимфоцитах, при известных обстоятельствах могут привести к уменьшению числа Ту — лимфоцитов. После отмены терапии нейролептиками происходит увеличение пропорции Т-лимфоцитов у больных. Однако это увеличение статистически не значимо и оно не достигает уровня этих клеток у здоровых. В условиях in vitro число Fc рецепторов на Ту-клетках очевидно восстанавливается полностью только после обработки проназой. Возникает вопрос, можно ли предотвратить возникновение блокады Fc рецепторов на поверхности Ту-клеток у больных шизофренией?

Прогресс в теоретической и клинической иммунологии в последние годы позволяет предположить, что резистентность к психотропным препаратам, развивающаяся у больных шизофренией, связана с иммунологическими механизмами и может быть преодолена введением в организм иммуномодуляторов, которые помогут скорригировать изменения в иммунной системе, возникшие у больного.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

В последнее десятилетие в клиническую практику введено большое количество иммуномодуляторов. Наиболее распространенным среди них является левамизол. Он представляет собой левовращающий изомер синтетического хлористоводородного тетрамизола.

Действие левамизола начинается немедленно после его введения и выражается в усилении иммунологической реактивности. Экспериментальные данные показали, что эффект препарата обусловлен прежде всего его влиянием на клетки, осуществляющие иммунную реакцию. Левамизол способен усиливать целый ряд функций периферических Т-лимфоцитов и фагоцитов: пролиферацию Т-клеток, способность их образовывать Е-розетки, фагоцитарную активность и направленный хемотаксис фагоцитов, выработку лимфокинов лимфоцитами, стимулированными митогенами.

Анализ влияния иммуномодулятора на отдельные субпопуляции лимфоцитов показывает, что левамизол с определенной степенью избирательности стимулирует супрессорные Т-лимфоциты (т. е. Ту — клетки), в связи с чем было высказано предположение, что одним из показаний для применения препарата является уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов в организме.

Исходя из вышесказанного, представлялось важным изучить возможность применения левамизола в комплексной терапии больных шизофренией. У которых регистрировалась резистентность к психотропным препаратам, т. е. проводимая больным длительная (2—3 месяца) нейролептическая терапия была практически неэффективна.

С целью преодоления терапевтической резистентности к психотропным препаратам у больных шизофренией им вводили левамизол в комбинации с нейролептиками (такими как галоперидол, трифлуоперазин, мажептил и аминазин). Все больные в соответствии с течением болезни были распределены в 2 группы.

Первая группа (группа I) включала 13 больных (все мужчины) в возрасте от 23 до 37 лет с неблагоприятным течением юношеской параноидной шизофрении (МКБ-9, индекс 295,1 или 295,2); вторая группа (группа 2) состояла из 13 больных того же возраста (все мужчины) с малопрогредиентной (так называемой вялотекущей) шизофренией (МКБ-9 индекс 295,5).

Клиническое обследование больных группы 1 установило у них психическую недостаточность шизофренического типа с галлюцинаторно-параноидным синдромом; у больных 2 группы выявлялись личностные нарушения шизофренического типа, сопровождающиеся ипохондрией и вялотекущим шизоаффективным психозом.

Различия в возрасте, времени обследования и длительности болезни были статистически не значимы.

Левамизол применяли в разовой дозе 150 мг на прием 2 раза в неделю. Обязательным был контроль за составом крови (клинический анализ крови проводился после каждого приема препарата).

Больные обследовались трижды: до начала приема левамизола (I), через 3 недели (II) и через 6 недель (III) после начала приема левамизола.

Изменения психического состояния оценивалось как: заметное улучшение, слабое улучшение, отсутствие улучшения, ухудшение.

Для оценки количества супрессорных Т-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией и здоровых использовался тест розеткообразования с эритроцитами быка, сенисибилизированными иммуноглобулином G кролика.

Исследование в I группе проводилось путем двойного слепого контроля: 6 больных получали левамизол, 7 других — плацебо.

Иммунологическое обследование показало, что у больных I группы, получавших левамизол, число супрессорных Т-лимфоцитов статистически значимо увеличивалось (от 16,6 % до 22,8 %, р<0,01). Никакого увеличения количества супрессорных Т-лимфоцитов не наблюдалось у больных, получавших плацебо (от 16,6 % до 18,0 %, р>0.1). Пропорция Ту-клеток в периферической крови здоровых была равна 23 %.

Таким образом можно сказать, что левамизол полностью восстанавливал величину изучаемого иммунологического параметра у больных шизофренией. Однако наблюдаемые при этом изменения клинической картины были неоднородны и выражены слабо.

В группе пациентов, получавших левамизол в комбинации с нейролептиками, терапевтический эффект наблюдался в 50 % случаев. Он проявлялся в виде легкой стимуляции, снижении поведенческих нарушений и редукции активности позитивных симптомов. Этот эффект был нестабильным: через 7 дней наступало ухудшение психического состояния (состояние стало прежним), несмотря на продолжающееся введение левамизола.

Во 2 группе всем 13 больным вместе с нейролептиками вводили левамизол по указанной выше схеме.

Изменения иммунологических показателей у больных этой группы были сходны с таковыми, наблюдаемыми у больных 1 группы. Во всех случаях использование комбинированного лечения (нейролептики + левамизол) приводило к быстрому увеличению числа супрессорных Т-лимфоцитов до уровня этих клеток у здоровых и оставалось таким в течение всего периода наблюдения (3—4 месяца).

Это сопровождалось изменениями психического состояния больного. Заметное улучшение выявлялось у 7 больных, слабое улучшение у 6 пациентов. В процессе использования комбинированного лечения (нейролептики + левамизол) ни у одного больного не наблюдалось ухудшения клинического состояния.

Больные шизофренией 2 группы в противоположность больным 1 группы характеризовались позитивными сдвигами в психическом состоянии. Первые симптомы улучшения в большинстве случаев наблюдались через 2—3 недели после начала лечения и сохранялись в течение всего периода наблюдения (4 месяца). Клиническое обследование показало, что наилучшие терапевтические результаты наблюдались у больных с шизоаффективными нарушениями. У больных с психопатией эффект левамизола был выражен слабее. Позитивный эффект левамизола коррелировал также с течением болезни, будучи более выраженным в случаях с шубообразной шизофренией.

Обнаружена корреляция между клиническим эффектом комбинированной терапии и эффектом используемого иммуномодулятора на иммунологические параметры: клиническое улучшение было заметнее у тех больных, у которых иммунная система была более чувствительной к действию иммуномодулятора, т. е. лимфоциты периферической крови больных о заметным улучшением психического состояния реагировали на левамизол более активно, чем таковые больных без изменений в психическом состоянии после комбинированного лечения.

Кроме того, следует подчеркнуть, что пребывание в стационаре значительно (в 1,5 раза) укорачивается у больных, которые получали комбинированное лечение (нейролептики +левамизол).

Такие различия терапевтического эффекта левамизола на клиническое состояние больных 1 и 2 группы по видимому связаны с различной степенью тяжести и прогредиентности болезни. Все случаи в 1 группе, когда использование комбинированной терапии (нейролептики + левамизол) практически не имело эффекта (за исключением кратковременной стимуляции и некоторого улучшения поведения), характеризовались психической недостаточностью и злокачественным течением. Во 2 группе наоборот все случаи можно оценить как доброкачественные. Это обстоятельство ни в коей мере не снижает значимости наблюдаемого феномена, но наоборот открывает путь для дальнейших экспериментов.

Наш опыт показал целесообразность использования левамизола в комбинации с нейролептиками для лечения и некоторых резистентных к психотропным препаратам больных шизофренией. Иммуномодулирующий эффект левамизола по видимому влияет на взаимодействие психотропных лекарств с соответствующими рецепторами. Наши данные свидетельствуют также о возможной патогенетической роли феномена уменьшения количества супрессорных Т-лимфоцитов при шизофрении, поскольку восстановление их числа до уровня нормы вызывало заметное улучшение в психическом состоянии больных.

Если размышлять о роли факторов, ответственных за уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов при шизофрении, следует особое внимание обратить на циркулирующие в организме человека эндогенные факторы, обладающие способностью взаимодействовать с компонентами поверхности клетки. В современной научной литературе имеется большое количество сообщений, касающихся специфических для мозга продуктов жизнедеятельности иммуноцитов — лимфокинов и монокинов, а также цитокинов мозгового происхождения, которые оказываются специфическими для иммуноцитов. Считается, что эти биологически активные субстанции играют существенную роль в возникновении, развитии и регуляции иммунных реакций, в формировании воспалительной реакции в тканях периферических. Существуют также данные, заставляющие думать, что биологические продукты жизнедеятельности стимулированных лимфоцитов и моноцитов также играют определенную роль в запуске иммунных реакций в центральной нервной системе. В этом контексте особое значение приобретают факторы, которые способны ускорять созревание Т- и В-лимфоцитов и стимулировать или ингибировать кооперирование макрофагов с Т- и В-лимфоцита-ми. Следует также ожидать, что уже известные лимфокины и монокины при известных обстоятельствах будут проявлять еще не описанные эффекты на мозговые и лимфоидные клетки. Сходным образом предполагается, что цитокины мозгового происхождения могут также модулировать иммунные реакции, т. е. осуществлять эффекты, которые традиционно приписывались только лимфокинам и монокинам.

Наши знания большинства факторов, которые продуцируются клетками нервной и иммунной системы, еще не достигли уровня, позволяющего объяснить их биологические эффекты присутствием конкретной субстанции, имеющей определенную химическую структуру. Вполне вероятно предположить, что активным звеном в продуцировании этих эффектов являются универсальные биологически активные субстанции, например, регуляторные пептиды. Так было показано, что иммунологически компетентные клетки могут синтезировать субстанции, которые обладают иммунореактивностью в отношении тиреотропина, кортикотропина и соматотропина. Эндогенные опиоиды являются компонентами продуктов, синтезируемых стимулированными лимфоцитами периферической крови и культивируемыми клетками костного мозга, а также выявляются в тимусе и макрофагах селезенки. Рецепторы для регуляторных пептидов, которые существуют на поверхности лимфоцитов крови, также интенсивно изучаются в настоящее время.

Клетки нервной и иммунной системы имеют на своей поверхности набор одинаковых рецепторов для биологически активных субстанций, таких как регуляторных пептидов, биогенных аминов, стероидов и др. Очевидно, что эти клетки способны и синтезировать упомянутые субстанции. Поэтому изменения, возникающие в центральной нервной системе могут стать причиной изменений метаболизма биологически активных субстанций в периферических органах и тканях. Изменение уровня гормонов в крови больных с психическими нарушениями описаны многими исследователями.

Дальнейшее выяснение роли универсальных регуляторных агентов в патогенезе иммунных нарушений, сопровождающих развитие психических заболеваний, требует дополнительных детальных исследований.