ГУМОРАЛЬНЫЙ И КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

М. Е. Вартанян, Г. И. Коляскина, Д. В. Лозовский, Г. Ш. Бурбаева, С. А. Игнатов (1978)

Концепция аутоантигенных свойств мозговой ткани сформировалась в конце 19 столетия, когда И. И. Мечников продемонстрировал цитотоксический эффект антисыворотки против мозговой ткани.

Позднее Хорошко предположил возможное участие аутоиммунных механизмов в развитии нервных и психических заболеваний.

Затем интерес к аутоиммунным механизмам развития нервных и психических заболеваний практически исчез на некоторый период времени. Появлялись лишь отдельные исследования, посвященные этой проблеме. В 30-е годы нашего столетия Lehman-Facius, используя метод флокуляции липидов, обнаружил антимозговой фактор в крови больных шизофренией.

В 60-ые годы интерес к иммунологическим исследованиям в области психических заболеваний появился вновь. Fessel, Heath в США и группой советских исследователей была сделана попытка продемонстрировать присутствие антител к мозговой ткани в сыворотке крови больных шизофренией.

В наши дни значимость некоторых из выше упомянутых исследований имеет главным образом исторический интерес Другие, однако, требуют дальнейшего подтверждения и более глубокого развития.

Тем не менее, эти исследования послужили хорошим стимулом для более интенсивного развития иммунологических исследований при шизофрении.

С одной стороны были начаты детальные исследования антигенов мозговой ткани с целью идентификации тех из них, антитела к которым обнаруживаются при шизофрении. С другой стороны, были начаты интенсивные исследования иммунологически компетентных клеток.

Как можно видеть на таблице 1, целая серия мозгоспецифических белков была изолирована в последние годы. Однако, до сих пор нет данных об их роли в патологии.

Исходя из этого и базируясь на факте, что при шизофрении можно предположить наличие аутоиммунного компонента, мы начали в последние годы изучать органоспецифические цитоплазматические антигены человеческого мозга.

Мы использовали кору мозга нормальных индивидуумов, погибших от несчастного случая. Образцы мозга были получены не позднее 8 часов после наступления смерти. Источником антигенов служил экстракт водно-солевых белков в фосфатном буфере после гомогенизации и центрифугирования при 100000 g. Разделение мозговых белков проводилось с помощью ионообменной хроматографии на ДЕАЕ-целлулозе.

Таблица 1. Данные об изолированных мозгоспецифических белках

Белки	Характеристики	Локализация
S-100	Гетерогенный белок MW 15.000-71.000 ЕМ преальбумина	Глия
14-3-2	Белок MW 40.000 ЕМ а-глобулина	Нейрон
а-антиген	Белок MW 39.000 ЕМ а-глобулина	Нейрон
10В а2-гликопротеин	Гликопротеин ЕМ а-глобулина Гликопротеин MW 45.000-50.000 ЕМ а2-глобулина	Глия
GFA	Белок MW 43.000 ЕМ а-глобулина	Глия
NP рибонуклеопротеид	Нуклеопротеин MW 25.000	Глия
GP-350	Сиалогликопротеин MW 11.600	Нейрон
Protein unique to the olfactory bulb	MW 20.000
D1D3 g! (синаптин)		Нейрон Синаптосомальные мембраны Синаптосомальные пузырьки
NS-1 NS-2 NS-3 NS-4		Поверхностная глия Мембраны нейронов
GM-1 GM-2 GM-10 GM-11	у- глобулин р2-у-глобулин а2-глобулин а-глобулин

MW — молекулярный вес

ЕМ — электрофоретическая подвижность

Как можно видеть на рисунке 1, белки, имеющие изоэлектрическую точку выше рН 7,0, разделялись на колонке на 4—5 фракций, которые обозначались как 1, 2, 3, 4, 5. В некоторых экспериментах можно было видеть еще 1 или 2 пика, содержащих следовые количества белков. Белки с изоэлектрической точкой ниже рН 7,0 можно было разделить также на 4 или 5 фракций, которые обозначались как 10, 11, 12, 13, 14.

Для изучения антигенного состава этих фракций была использована кроличья антисыворотка к белкам упомянутого экстракта коры мозга человека, абсорбированная белками печени и сыворотки крови человека. Кроме того, в некоторых экспериментах для идентификации мозгоспецифических антигенов мы использовали антимозговые антитела, полученные из иммунной сыворотки методом аффинной хроматографии. Чтобы усилить преципитационные дуги в препаратах иммунодиффузии использовали меченые 1251 бараньи антитела к кроличьему глобулину с последующей авторадиографией. С помощью двойной диффузии и иммуноэлектрофореза было показано, что мозгоспецифические антигены выявляются только во фракциях 1, 2, 10 и 11 (рис. 1).

Рис 1. Ионообменная хроматография мозговых антигенов на ДЕАЕ-целлулозе.

Иммуноэлектрофрез с использованием абсорбированной антисыворотки показал наличие во фракции 10 двух антигенов с подвижностью а2-глобулина (который всегда дает типичное окрашивание в присутствии гликопротеинов) и (а1 — глобулина, а во фракции 11 — только одного антигена с подвижностью а1-глобулина.

Антигены во фракциях 1 и 2 выявлялись только с помощью авторадиографии. В них всегда выявлялся антиген с подвижностью Р3-у-глобулина. В некоторых экспериментах мы могли выявлять еще один антиген с подвижностью Ру-глобулина.

Сравнение свойств антигенов, обнаруженных нами, с антигенами, описанными в литературе, привело нас к следующим заключениям. Антиген с электрофоретической подвижностью азглобулина, выявленный нами, не был идентичен прежде описанным негликопротеинам S-100,14—3-2, ос-гликопротеину, GPA, NP- рибонуклеопротеину или ДНК-110. Было доказано, что а2-глико-протеин и cxj-гликопротеин, описанный Warecka, несмотря на некоторые различия в методах приготовления белкового экстракта из цельного мозга и изоляции антигенов, сходны с нашими <х2- и otj-глобулинами на иммуноэлектрофореграммах антимозговых антител, изолированных с помощью аффинной хроматографии. ЮВ-гликопротеин, описанный Bogoch, является ос2-глобулином и фракция, содержащая его, изолировалась почти при тех же самых условиях, что наша фракция 10. Все это позволяет заключить, что Warecka, Bogoch и мы могли иметь дело с одним и тем же антигеном.

Что касается 2 антигенов с подвижностью Р2-у- и у-глобулина, обнаруженного как в тотальном экстракте, так и во фракциях 1 и 2, в доступной нам литературе мы не нашли каких-либо сведений об этих антигенах мозга человека. Указания на присутствие антигенов с такой электрофоретической подвижностью мы встретили только в исследованиях, проводимых на мозге крыс, кошек и быков.

Более исчерпывающие и сравнимые данные о мозгоспецифических антигенах человека, позволяющих их систематизацию, требуют исследования, основанного на унифицированном иммунохимическом тестировании.

На первой стадии необходимо было оценить активность антигена всех изолированных фракций в реакции связывания комплемента (РСК) с сывороткой крови больных шизофренией, рассеянным склерозом (PC) и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Основная антигенная активность обнаруживалась во фракциях 2 и 10, хотя в низких титрах реакция была позитивной при использовании фракций 11 и иногда 1. Поэтому проводился анализ данных, полученных при изучении взаимодействия сыворотки крови больных и здоровых с 2 наиболее активными фракциями. Эти результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Частота антимозговых антител в группах обследованных

Группы обследованных	N	Позитивная РСК с различными препаратами антигенов
		Белковый экстракт	Фракция 2	Фракция 10
Шизофрения	50	44,0	20,0	70,0
		***NSb	***NS	***p<0,001
		**NS	**NS	*p<0,01
		0,05<р<0,08	*NS	*p<0,001
Рассеянный склероз	29	37,9	48,3	20,7
		**NS	**NS	**NS
		*NS	*NS	*NS
Боковой амитрофический	43	32,6	58,1	37,2
склероз		*NS	*NS22,7	*p<0, l
Normals	22	13,6	22,7	4,5

*** — по сравнению с больными рассеянным склерозом

** — по сравнению с больными. боковым амитрофическим склерозом

* — по сравнению со здоровыми lNS — не значимо

Как можно видеть на таблице 2, сравнение групп показывает, что у больных шизофренией противомозговые антитела обнаруживаются более часто при использовании в качестве антигена фракции 10, а не 2 и более часто чем с цельным экстрактом мозга. В тоже время у больных PC и БАС, также как и у здоровых, позитивная РСК чаще выявлялась при использовании в качестве антигена фракции 2.

Сходные с этими были результаты сравнения среднего титра антител, выявляемых в РСК, выраженного в условных единицах (а именно — титр 1:10 соответствует 1, титр 1:20 — 2 и т. д.) на рисунке 2. Следует обратить внимание на факт, что имеется сходство в средних тиграх антимозговых антител к белковому экстракту, фракции 2 и фракции 10 между больными PC и здоровыми. Это сходство снижается при анализе средних титров антител у больных БАС из-за значительного увеличения тигров антител к фракции 10 у этих больных.

У больных шизофренией средний титр комплементсвязывающих антител к различным препаратам мозговых антигенов значительно отличается. Имеется значимое увеличение титра антител к фракции 10 и значимое снижение титра антител к фракции 2, сходное с таковым у здоровых.

Результаты, полученные при тестировании больных шизофренией, указывают, что антигены, к которым обнаруживаются антитела в сыворотке крови больных шизофренией и которые определенным образом связаны с развитием аутоиммунного процесса при шизофрении, находятся главным образом во фракции 10. Кроме того, как было указано выше, антимозговые антитела, циркулирующие в сыворотке крови больных шизофренией, могут давать позитивную РСК также с фракцией 11. Это связано с присутствием в этой фракции о-гликопротеина, который идентичен таковому во фракции 10, что подтверждается идентичностью соответствующих линий в тесте двойной диффузии. Это также дает основание предположить, что более высокая антигенная активность фракции 10 при тестировании сывороток крови больных шизофренией по сравнению с таковой фракции 11, определяется наличием во фракции 10 ос2-гликопротеино-вого компонента, который отсутствует во фракции 11.

Здоровые Больные шизофренией

Рис. 2. Пропорция меченых клеток в ФГА-стимулированных культурах лимфоцитов крови здоровх и больных шизофренией. 3Н-тимидин вводился в культуру на 1 час на 3 день культивирования.

Рис. 3а. Кинетика включения 3Н-тимидина в ФГА-стимулированные лимфоциты здоровых. 3Н-тимидин вводился в культуру на 1 час на 1, 2, 3, 4, 5 и 6 день культивирования.

Рис. 3б. Кинетика включения 3Н-тимидина в ФГА-стимулированные лимфоциты больных шизофренией. 3Н-тимидин вводился в культуру на 1 час на 1, 2, 3, 4, 5 и 6 день культивирования.

Таким образом, данные, полученные нами, позволяют сделать предположение, что антимозговые антитела в сыворотке крови больных шизофренией направлены преимущественно к антигену а2-гликопротеину. Однако для того, чтобы полностью подтвердить это предположение, необходимо провести изучение индивидуальных гликопротеинов фракции 10 и/или гликопротеиновой фракции, связывающей конканавалин А.

Изучение лимфоцитов периферической крови больных шизофренией позволило получить следующие результаты. Рис. 2 демонстрирует включение меченого по тритию тимидина в ДНК клетки стимулированных фитогемагглютинином (ФГА) лимфоцитов крови. Как можно видеть на рисунке 2, пропорцию меченых клеток в культуре лимфоцитов крови здоровых после добавления ФГА составляла 40,9 %. Функциональная активность лимфоцитов крови больных шизофренией была значительно снижена и составляла в среднем 27,2 %. Сниженная реакция лимфоцитов крови на ФГА выявлялась у 68 % больных.

Дальнейшие исследования продемонстрировали, что сниженная реакция лимфоцитов периферической крови на ФГА обусловливалась по меньшей мере 2 факторами: 1) удлинением митотического цикла, о чем свидетельствует задержка на 1 день максимального ответа (пика митотического индекса) у больных шизофренией по сравнению с таковым у здоровых (Рис. За, б) и 2) снижением величины пролиферативного пула лимфоцитов у больных шизофренией, что демонстрируется на рис. 4.

Рис. 4. Пропорция меченых клеток в различные часы в условиях насыщения 3Н-тимидином в ФГА-стимулированных лимфоцитов в культуре здоровых и больных шизофренией

Известно, что, если культура клеток состоит из единой популяции пролиферирующих клеток (без резерва клеток отдыхающих), все клетки должны пометаться, если тритиевый тимидин вводить в культуру постоянно в течение периода времени, который больше, чем время генерации. В течение этого времени все клетки должны пройти или войти в фазу синтеза ДНК и поэтому включить метку. Если, с другой стороны, не все клетки проходят цикл деления, потому что может существовать дремлющая или отдыхающая популяция клеток в культуре процент меченых клеток достигнет плато на уровне, меньшем, чем 100 %.

Результаты изучения пролиферативного пула в стимулированных ФГА культурах лимфоцитов 2 здоровых и 2 больных шизофренией показаны на рис. 4. На основании полученных данных были построены кривые насыщения (зависимость пропорции меченых клеток от времени инкубации с тритиевым тимидином). Пролиферативный пул лимфоцитов 2 здоровых был равен 76 % и 63 %, а пролиферативный пул больных шизофренией — 31 % и 32 %.

Из этих данных очевидно, что ни у больных, ни у здоровых не было получено 100 % меченых клеток в культуре лимфоцитов, стимулированных ФГА, т. е. клетки во всех изученных культурах состояли по меньшей мере из 2 популяций клеток, одна из которых находилась в состоянии непрерывного цикла, а другая являлась дремлющим или отдыхающим резервом. Пропорция отдыхающих клеток в культурах лимфоцитов больных шизофренией была значительно больше.

Целью дальнейших исследований было изучить количество Т- и В-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией.

Использование иммунофлуоресцентного метода позволило продемонстрировать, что пропорция В-лимфоцитов у больных шизофренией значительно увеличена и составляет в среднем 44 % по сравнению с 22 % у здоровых (р<0,001) (рис.5). В тоже время число Т-лимфоцитов, способных к спонтанному розеткообразованию с бараньими эритроцитами, редуцировано. Дальнейший анализ различных форм розеток показал, что лимфоциты крови больных шизофренией формируют большое число так называемых неполных розеток, т. е. таких, при которых к лимфоциту присоединяется 4-7 эритроцитов барана (табл.3). В тоже самое время, число полных розеток типа морулы значительно снижено у больных шизофренией по сравнению с таковым у здоровых.

Следующие эксперименты (культивирование лимфоцитов здоровых в среде, содержащей сыворотку крови больных шизофренией) продемонстрировали, что сыворотка крови больных шизофренией содержит вещество, способное редуцировать число синтезирующих ДНК клеток в стимулированной ФГА культуре лимфоцитов здоровых (рис. б). Как можно видеть на рис. 6, число меченых клеток в культуре лимфоцитов здоровых значительной снижается после добавления в среду сыворотки крови больных шизофренией. В тоже самое время, число меченых клеток в культуре лимфоцитов больных шизофренией не изменяется после добавления в культуральную среду сыворотки крови здорового. Это вещество, способное ингибировать, содержится в сыворотке крови 81,2 % больных шизофренией. Сходные результаты были получены при использовании как авторадиографического метода, так и метода измерения тотальной радиоактивности на жидкостном сцинтилляционном счетчике (рис.7).

Рис. 5. В-лимфоциты (иммуннофлуоресцентный метод).

Рис. 6. Ингибирующий эффект сыворотки крови больных шизофренией на уровень пролиферации ФГА-стимулированных лимфоцитов здоровых.

Таким образом, представленные выше исследования позволяют выделить три группы фактов: 1) выявление антител к мозговым белкам у больных шизофренией; 2) снижение функциональной активности Т-лимфоцитов периферической крови; 3) наличие в сыворотке крови больных шизофренией фактора, способного редуцировать реакцию лимфоцитов периферической крови здоровых на ФГА.

Антитела к Т-лимфоцитам очевидно могут быть одним из факторов, способных проявить такой Ингибирующий эффект. Эти антитела могут блокировать, разрушать и даже лизировать Т-лимфоциты, Данные об общих органоспецифических антигенах мозга и тимуса человека и целого ряда животных позволили нам предположить, что антитела к мозговым антигенам могут обладать и такими свойствами.

Таблица 3. Е-розеткообразование при шизофрении

	Е- розетки (%)	Неполные розетки (%)	Розетки типа морулы (%)
Здоровые	65,9±2,2	32,4+3,1	22,7±3,5
Больные шизофренией	49,8+2,4	48,6±2,8	12,4±2,6
	Р<0,001	Р<0.002	Р<0,05

Рис. 7. Ингибирующий эффект сыворотки крови больных шизофренией на уровень пролиферации ФГА-стимулированных лимфоцитов здоровых. А — сцинтиляционный счетчик. Б — авторадиография.

Рис. 8. Антитимическая активность сыворотки крови.

Рис. 9. Распределение больных шизофренией и здоровых в зависимости от уровня антитимической активности сыворотки крови.

Мы исследовали цитотоксический эффект сыворотки крови больных шизофренией и здоровых на тимоциты мышей СВА, основываясь на данных литературы и наших собственных данных, в которых было доказано существование общих антигенов в тимусе и мозге мышей и человека. Для того, чтобы изучить эти общие органоспецифические антигены мозга и тимуса человека и мыши, использовали кроличью антисыворотку тимоцитов человека, абсорбированную тканью мышиной печени и костного мозга. Было обнаружено, что та сыворотка обладала высокой цитотоксичностью по отношению к мышиным тимоцитам. Ткань мозга человека и тимоциты человека полностью абсорбировали цитотоксическую активность этой сыворотки по отношению к тимоцитам мыши. На основании этих данных мы сделали предположение, что мозг человека имеет антигены идентичные или очень близкие к таковым тимоцитов человека. Сходным образом цитотоксичность антисыворотки против тимоцитов человека полностью исчезала после абсорбции ее тканью мозга мыши и мышиными тимоцитами. Эти результаты демонстрируют наличие общих антигенов между тканями человека и мыши. На основании этих данных сделано заключение о возможности использования мышиных тимоцитов в цитотоксическом тесте при изучении сывороточных антител против человеческих тканей.

Анализ полученных данных позволил продемонстрировать, что сыворотка кропи как больных шизофренией, так и здоровых обладает цитотоксической активностью. Величина цитотоксического индекса, означающего данную активность, значительно колеблется в обеих изученных группах: от 0,0 до 0,85 у здоровых и от 0,0 до 0,97 у больных шизофренией. Однако средний уровень антитимической активности в группе больных шизофренией был значительно выше, чем таковой в группе здоровых: 0,52 и 0,26 соответственно (р<0,001) (рис.8). Дальнейший детальный анализ распределения индивидуумов с различным уровнем антитимической активности сыворотки крови в группах больных шизофренией и здоровых позволил нам предположить существование 2 или больше субпопуляций в обследованных группах (рис.9).

В соответствии с этим был проведен дальнейший анализ после распределения всех обследуемых в три группы в зависимости от уровня антитимической активности их сыворотки крови: первая — с низкой (от 0,0 до 0,26), вторая — со средней (от 0,27 до 0,55) и третья — с высокой (от 0,56 до 0,97) величиной цитотоксического индекса. Анализ распределения больных шизофренией и здоровых в этих трех группах показал, что в контрольной группе здоровых сыворотка крови 61,7 % индивидуумов обладала низкой антитимической активностью и только сыворотка крови 23,4 % индивидуумов обладала высокой антитимической активностью. В группе больных шизофренией ситуация была прямо противоположной: сыворотка крови 26,5 % индивидуумов обладала низкой антитимической активностью и сыворотка крови 53,1 % — высокой. Поскольку в группе больных шизофренией происходило накопление индивидуумов сыворотка крови которых обладает высокой антитимической активностью, средний уровень антитимической активности сыворотки крови в группе больных значительно превышает таковой в группе здоровых.

Однако дальнейшие исследования показали, что высокий уровень антитимической активности сыворотки крови характерен не только для шизофрении. Как можно видеть на рис. 10, сходный уровень антитимической активности был обнаружен в сыворотке крови больных маниакально-депрессивным психозом и больных с тиреотоксическим зобом. Величина цитотоксического индекса в этих группах была соответственно равна 0,54 и 0,51. Эти группы по уровню антитимической активности сыворотки крови статистически значимо (р<0,05) отличались от группы здоровых и не отличались от группы больных шизофренией. В противоположность этому уровень антитимической активности сыворотки крови больных с грыжей, острым аппендицитом и сенильной деменцией не отличался от такового в группе здоровых.

На основании серии биологических исследований, выполненных в Институте психиатрии Академии медицинских наук СССР, наиболее адекватной классификацией шизофрении очевидно является таковая, основанная на типе течения заболевания. В связи с этим уровень анти-тимической активности сыворотки крови был проанализирован в двух группах больных шизофренией: с непрерывным и шубообразным типом течения. Анализ показал, что нет четкой связи между уровнем антитимической активности сыворотки крови больных и клиническими особенностями течения шизофрении: уровень антитимической активности сыворотки крови был практически одинаковым в обеих группах больных (0,50 и 0,53 в группах с непрерывным и шубообразным типом течения соответственно. Тем не менее, так как уровень антитимической активности сыворотки крови значительной колебался в группе больных шизофренией, возник вопрос о том, не связано ли это колебание с другими клиническими параметрами заболевания и в особенности с длительностью течения болезни. Анализ продемонстрировал, что в группе больных с низкой сывороточной антитимической активностью 84 % индивидуумов болеют более 5 лет и лишь у 16 % индивидуумов заболевание длится менее 5 лет. Совершенно другая, картина выявляется в группе больных с высокой сывороточной антитимической активностью: у 57 % индивидуумов болезнь длится более 5 лет, а у 43 % — менее 5 лет. При сравнении распределений в этих двух группах мы получили статистически значимое различие (р<0,05). Другими словами, в начальный период заболевания происходит накопление лиц с

высоким уровнем антитимической активности сыворотки крови. Максимальная частота выявления сывороток с высоким уровнем антитимической активности наблюдается у больных с длительностью болезни меньше 5 лет. Можно сказать, что, чем длительнее заболевание, тем меньше выражена антитимическая активность сыворотки крови больного, и наоборот, чем короче шизофренический процесс, тем большая возможность, что сыворотка крови больного будет обладать высокой антитимической активностью.

Следующие исследования были направлены на изучение генетической детерминированности уровня антитимической активности сыворотки крови. Была изучена антитимическая активность сыворотки крови 44 родственников больных шизофренией.

Многократное тестирование уровня антитимической активности в сыворотке крови одного и того же больного показало незначительные колебания цитотоксического индекса. Вместе с тем, межиндивидуальные различия изучаемого параметра были выражены более значительно. При оценке этих результатов можно было предположить, что межиндивидуальные различия в относительно гомогенной группе частично детерминируются генетическими факторами.

Хорошо известно, что механизмы формирования аутоиммунного процесса контролируются полигенной системой. Принимая это во внимание, была сделана попытка проверить, соответствуют ли наши данные модели полигенного наследования с пороговой манифестацией. Рис. 11 показывает частоту распределения величины цитотоксического индекса в 3 основных группах: а) здоровых, б) больных шизофренией, в) родственников этих больных шизофренией. Из представленного графика очевидно (и подтверждено статистическим анализом), что все 3 распределения значительно отклоняются от нормального Гауссовского распределения, которое обычно ожидается при полигенной модели. Тем не менее, используя приблизительную формулу отклонения Edwards, мы попытались определить наследуемость величины цитотоксического индекса путем подбора различных пороговых уровней этого параметра с интервалом стандартного отклонения 0,5—2,5 более высоким, чем средний уровень его для здоровых. Рис. 12 показывает теоретическое распределение для полигенной модели в общей популяции и в популяции родственников пробандов с данным признаком. Пороговые значения, ниже которых лежат все лица, манифестирующие данный признак лежат в правой стороне распределения.

Рис. 10. Антитимическая активность сыворотки крови.

Рис. 11. Распределение лиц с разным уровнем антитимической активности сыворотки крови в группах обследованных.

Рис. 12. Модель полигенного наследования. Вертикальная черта — порог.

Рис. 13. Возможная модель моногенного наследования.

Мы обнаружили, что даже при самом экстремальном пороговом уровне, ниже которого нет здоровых лиц, пропорция родственников, превышающих порог, еще очень большая (приблизительно 75 %).

Таким образом, коэффициент наследуемости превышает 100 %. Эти результаты не соответствуют пороговой (полигенной) модели. Тот факт, что при сравнении с общей популяцией наследственное отягощение для цитотоксической активности является достаточно высоким, предполагает возможность моногенного контроля продукции антитимических антител. Вплоть до настоящего времени мы изучали выборку семей, для которых мы имели данные, касающиеся родителей и сибсов наших пробандов. Данные для некоторых из этих семей представлены на рис. 13. Представленные данные можно интерпретировать в рамках моногенной модели с 3 аллелями и 6 соответствующими генотипами.

Это можно принять в расчет в большей степени по причине большой межиндивидуальной изменчивости величины цитотоксического индекса среди больных с функциональными психозами. Представленные семейные данные не противоречат этой гипотезе.

На сравнительно небольшом семейном материале была сделана еще одна попытка количественно оценить вклад генетических факторов в детерминацию межиндивидуальных различий уровня антитимической активности сыворотки крови. Мы рассматриваем это как предварительную попытку. Для этого мы использовали данные, полученные при обследовании 31 пары родитель — пробанд.

На этой выборке коэффициент корреляции (г) был равен 0,35. На сходном материале для выборки 24 супружеских пар (родители пробанда) коэффициент корреляции (г) был равен 0,003, что означало практическое отсутствие корреляции. Таким образом, нет оснований для проведения специальной коррекции корреляции «родитель-ребенок» для возможной первичной или вторичной брачной ассортативности. В соответствии с формулой коэффициента наследуемости в «узком смысле» (h2=2r) возможный вклад генетических факторов может быть оценен как 0,70, обусловленный только аддитивным взаимодействием аллелей. Это скорее высокая оценка, берущая в расчет тот факт, что невозможно исключить вклад различных нелинейных генетических факторов: доминирования и эпистаза. Для этого вклада дополнительные указания могут быть получены из характера популяционных распределений в уровне цитотоксического индекса в выборках родителей и их родственников в группе нормальных индивидов. Отсюда мы должны допустить, что изученный признак скорее строго детерминирован генетическими факторами.

Фактически, обсужденный выше генетический локус является только одним из нескольких локусов вовлеченных в сложную олигогенную систему, контролирующую предрасположение к заболеванию шизофренического спектра. Очевидно, наш семейный материал недостаточен, и обсужденная выше модель нуждается в более веском доказательстве этой гипотезы.

Следующие результаты служат другим примером значительной межсемейной изменчивости при шизофрении. Речь идет о том, что частота обнаружения антител против ткани мозга у родственников составляет 46,6 % в случаях, когда пробанды обладали сходными антителами. В противоположность этому такие антитела могли быть обнаружены только у 3,2 % родственников пробандов, у которых не было антител. Это было сходно с частотой в контрольной группе.

Число митотических и бластных клеток в ФГА-стимулированных культурах лимфоцитов также контролируется генетическими факторами. Это было доказано на близнецовой модели. Межпарные сравнения нормальных близнецов не показали значимых различий между МЗ и ДЗ близнецами. В то же время по сходным критерии в близнецовых парах больных шизофренией продемонстрированы значимые различия между МЗ и ДЗ близнецами.