ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Г. И. Коляскина, М. Е. Вартанян (1975)

Успехи, достигнутые клиническими генетиками в последние годы, связаны с открытием новых дефектов метаболизма у человека и описанием сопровождающих их синдромов. Как правило, эти расстройства, определяемые нарушением одного из путей метаболизма, относятся к моногенным наследственным заболеваниям. Большинство из них подчиняется основному закону Менделя.

Однако, одна из основных проблем клинической медицины касается заболеваний, которые не подчиняются закону Менделя. Эти заболевания характеризуются клиническим полиморфизмом и большим количеством транзиторных форм. Они формируют континуум от полного здоровья до выраженных клинических форм внутри одной семьи. Наследственность в этой группе заболеваний обычно рассматривается как полигенная. Между этими полярными моделями наследования (передачи) болезней у человека могут существовать промежуточные варианты. Генетическая интерпретация этих вариантов требует использования таких неопределенных (переменчивых) концепций как различная степень пенетрантности и экспрессии генов и т. п.

Все вышеупомянутые гипотезы можно отнести к шизофрении, но еще не ясны пути передачи заболевания. Ситуация осложняется тем фактом, что почти все модели, предлагаемые различными авторами, подтверждены на клиническом уровне при генетическом анализе шизофрении. Одной из характерных черт современной стадии генетических концепций в отношении шизофрении является устарение классических простых моделей наследования и использование моделей, необычных для клинициста. Это может быть одной из причин того, что многие клиницисты настроены весьма скептически по отношению к генетическим концепциям. В действительности почва для такого скептицизма существует, так как очень часто генетик, формулируя свою концепцию, не может показать, каким путем в абстрактных генетических категориях можно найти клиническое содержание Совершенно очевидно удовлетворение, которое испытывает генетик, когда обнаруживается совпадение частоты заболеваемости среди родственников с ожидаемым уровнем, который определен на основе предполагаемой гипотезы. Однако можно также понять и неудовлетворение клинициста, который видит, что различные формы пенетрантности — это абстрактные идеи с совершенно неопределенными клиническими ассоциациями.

Концепция генетика становится менее сомнительной для клинициста, когда он видит, что две различные модели передачи (трансмиссии, наследования) шизофрении ведут к сходному предсказанию эмпирического риска и хорошо согласуются с действительной заболеваемостью среди родственников, например, модель, предложенная Slater (1958), предполагает существование одного основного гена с пенетрантностью 25 % в гетерозиготах, и модель, предложенная Karlson (1964), предполагающая существование двух генов, одного доминантного и одного рецессивного, с пенетрантностью 80 %.

Психиатр склонен рассматривать такое совпадение как результат «чистых игр с математикой» и поэтому сомневается в его значимости. Однако возможность изоморфизма некоторых современных генетических моделей шизофрении заслуживает серьезного рассмотрения.

Действительно, являются ли различные точки зрения, предложенные Kallmann, Slater и Karlson, так уж различны? В конце каждой из этих моделей, предполагающих различные гены, всегда постулируется неполная пенетрантность. Очевидно, что концепция неполной пенетрантности необходима во всех этих случаях. Наряду с этими гипотезами существует концепция генетической гетерогенности шизофрении, которая исходит из признания огромного клинического полиморфизма этого заболевания, что дает основание некоторым исследователям (Mitsuda, I972) рассматривать шизофрению как группу нозологически различных болезней.

Признавая роль генетических факторов в развитии шизофрении, исследователь неизбежно приходит к заключению о существовании некоторых биологических механизмов, определяющих предрасположение к этому заболеванию. В настоящее время трудно сказать, на каком уровне биологических систем в организме создаются специфические признаки, определяющие развитие болезни. Однако, изучение этих систем является очень важным при оценке генетически детерминированных признаков у больных шизофренией. Основными принципами в исследованиях такого рода является оценка конкретных биологических механизмов и их связь с наследственными факторами. Естественно, самым простым подходом к решению этой проблемы является изучение сходных биологических признаков в популяции больных шизофренией, а также среди членов их семей.

В связи с этим мы изучили частоту некоторых иммунологических параметров у больных и их родственников. В предварительных исследованиях было показано, что в сыворотке крови части больных шизофренией обнаруживаются антимозговые антитела (Коляскина, Кушнер, 1970). Кроме того, при культивировании в условиях in vitro лимфоцитов периферической крови больных шизофренией, была выявлена бласттрансформация клеток в ответ на введение в культуру мозгового антигена (Коляскина, 1972). Это является отражением сенсибилизации клеток крови больных шизофренией к белкам ткани мозга.

На основании многих биологических исследований шизофрении, выполненных в институте психиатрии АМН СССР, показано, что самой адекватной классификацией шизофрении является та, которая основана на типе течения заболевания (Снежневский, Вартанян, 1970) На этой основе выделены следующие типы течения шизофрении:

1. Непрерывный с постепенной деградацией личности, который включает вялотекущую и злокачественную, ядерную формы,

2. Периодическая форма, протекающая в виде приступов с относительно благоприятным прогнозом, в соответствии с другими классификациями она относится к шизоаффективным психозам,

3. Шубообразная форма или смешанная группа, которая также протекает в виде приступов, но течение ее более злокачественное со значительными изменениями личности.

Анализ частоты обнаружения анти-мозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией продемонстрирован в табл. 1. Как можно видеть, частота обнаружения антимозговых антител находится в прямой связи с клиническими параметрами болезни. Самая высокая частота выявления антимозговых антител была характерна для наиболее прогредиентной, юношеской злокачественной шизофрении. Она достигала 32,1 %. Эта группа с высокой степенью достоверности отличалась по этому признаку от группы здоровых Частота обнаружения антимозговых антител в группе больных периодической шизофренией достигала 8,3 % и не отличалась от таковой контрольной группы.

Данные представленные в таблице 1 демонстрируют, что клинико-иммунологические корреляции, выявленные в этой серии исследований, указывают на четкое соответствие в падении частоты обнаружения антимозговых антител от злокачественного полюса к доброкачественным формам.

Длительное изучение появления антимозговых антител в той же самой группе больных показало прямую зависимость частоты их обнаружения от количества обследований.

Как можно видеть на табл. 2, частота выявления антимозговых антител у больных злокачественной шизофренией при однократном тестировании не превышала в данной группе 20,6 %. При повторных обследованиях с интервалом в 7 дней частота обнаружения антимозговых антител достигала 51,5 %. В этой таблице показано также, что при сходном многократном обследовании здоровых людей, составляющих контрольную группу, частота выявления антимозговых антител значимо не увеличилась.

Данные изучения частоты выявления антимозговых антител у больных ядерной шизофренией в условиях отмены терапии нейролептиками, представлены на рис 1. В течение первых 50 дней после отмены терапии нейролептиками частота выявления антимозговых антител у больных колеблется незначительно и в среднем составляет 20—25 %. Резкое увеличение частоты выявления антимозговых антител происходит между 51 и 60 днями и достигает 57 %, что достоверно отличается от показателей предшествующего периода. Таким образом, изучение появления антимозговых антител в организме больного шизофренией показано, что частота их обнаружения зависит не только от клинических параметров, но и от условий эксперимента.

Таблица 1. Частота выявления анти-мозговых антител в группах обследованных

Группы обследованных.	Позитивная РСК (%)	Р по сравнению с нормой
Здоровые	3,5±2,0	-
Больные шизофренией:
Непрерывно-текущая форма	27,6±3,6	<0,001
Ядерная форма	32,1±5,0	<0,001
Вялая форма	25,0+5,4	<0,001
Шубообразная форма	19,0+3,6	<0,001

Здесь и в табл. 2, 4, 5, 6 РСК, — реакция связывания комплемента.

Таблица 2. Зависимость появления антимозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией от кратности обследования

Кратность обследования	Позитивная РСК (%)
	Здоровые	Больные шизофренией
Однократное	3,5+2,0 Р>0,1	20,6+5,3 р<0,02
Многократное	8,3±7,9	51,5±8,8

Изучение особенностей культивируемых лимфоцитов периферической крови больных шизофренией позволило придти к следующим заключениям. Как можно видеть из табл. 3, содержание бластоподобных клеток в культуре лимфоцитов периферической крови здоровых стимулированной антигеном мозга было небольшим и редко превышало 7,4 клеток

Рис. 1. Частота выявления антимозговых антител у больных шизофренией после длительной отмены терапии

Таблица 3. Бластоподобные клетки в культуре лимфоцитов больных шизофренией и здоровых

Группы обследованных	Бластоподобные клетки в культуре лимфоцитов крови больных шизофренией (число/1000)	Рпо сравнению с нормой
Здоровые	7,4±0,6	-
Больные шизофренией:
Непрерывно текущая форма	15,9±1,6	<0,05
Ядерная форма	19,0±2,0	<0,01
Вялая форма	14,4 + 3,9	>0,05
Шубообразная форма	21,9+4,1	<0,05
Рекуррентная форма	23,7±11,7	<0,05

на 1000 клеток культуры. В культуре лимфоцитов периферической крови больных шизофренией в присутствии мозгового антигена число бластоподобных клеток значительно выше и составляет при ядерной шизофрении 19,0 %, при шубообразной шизофрении 21,9 % и при периодической шизофрении 23,7 %. Эти данные можно рассматривать как доказательство возникновения сенсибилизации к мозговому антигену лимфоцитов больных шизофренией.

Очевидно, что после установления некоторых основных клинико-иммунологических корреляций на основании данных, полученных при изучении отдельных характеристик гуморального и клеточного иммунитета у больных шизофренией, встает вопрос о характеристике тех же самых феноменов у родственников больных шизофренией. Было показано, что частота появления антимозговых антител у родственников больных первой степени родства значительно выше таковой у лиц контрольной группы. В то же самое время содержание бластоподобных клеток в стимулированной мозговым антигеном культуре лимфоцитов периферической крови в группе родственников больных и в контрольной группе было одинаковым. Анализ этих данных позволяет предположить, что клеточный компонент аутоиммунного процесса при шизофрении не связан непосредственно с генетическими механизмами. С другой стороны, выявление антимозговых антител среди родственников больных шизофренией указывает на значимый вклад генетических факторов в формирование этого феномена.

Поскольку антимозговые антитела обнаружены только у части больных и их родственников, необходимо было понять, не связано ли появление антимозговых антител у родственников больных с их появлением у пробанда. Из табл. 4 можно видеть, что частота выявления этих антител у родственников была 46,6 % в тех семьях, в которых пробанд также имел эти антитела. В противоположность этому, среди родственников больных в семьях, в которых у пробанда антитела не выявлялись, частота обнаружения антимозговых антител составила лишь 3,2 %, т. е. была такой же, как у лиц контрольной группы. Эти результаты позволяют с высокой степенью уверенности предположить, что гуморальные иммунопатологические реакции, развивающиеся в организме больного шизофренией, находятся под генетическим контролем.

Таблица 4. Частота выявления антимозговых антител среди родственников больных шизофренией

Группы обследованных	Позитивная РСК (%)	Р по сравнению с нормой
Родственники:
РСК позитивных пробандов	46,6±12,8	<0,01
РСК негативных пробандов	3,2±3,2	>0,1

Как уже упоминалось, антимозговые антитела наиболее часто обнаруживались в группе больных непрерывно текущей шизофренией. Частота обнаружения этих антител в сыворотке крови больных периодической шизофренией не отличалась от таковой в контрольной группе здоровых лиц. Сходные результаты были получены при изучении частоты появления антимозговых антител среди родственников пробандов с полярными формами шизофрении.

В табл. 5 продемонстрировано, что среди родственников пробандов с периодической формой шизофрении частота обнаружения антител равнялась 10,2 % и не отличалась от таковой в контрольной группе здоровых. В группе родственников больных непрерывно текущей шизофренией антитела обнаруживались у 21,4 % обследованных и эта группа по изучаемому параметру статистически достоверно отличалась от контрольной группы здоровых.

Дальнейший анализ результатов, полученных при обследовании родственников больных шизофренией, проводился с учетом их клинической характеристики. Детально изучая аномалии характера у родственников и используя определенные клинические критерии для оценки психического состояния обследованных, клиницисты-генетики (Шахматова—Павлова и др., 1971) распределили всех родственников больных в 4 основные группы. Лица, относимые к 1-ой группе, могут рассматриваться как психически здоровые люди, но с определенными особенностями психического склада. Члены семей, составившие 2-ю группу, отличались выраженной психической аномалией и расценивались как психопатические личности. У лиц, отнесенных к 3-ей группе, обнаруживается ряд черт, напоминающих проявления шизофренического дефекта личности, хотя установить в анамнезе манифестных проявлений болезни либо не удавалось, либо они были крайне скудными, но определяли особого рода динамику личности, отличную от таковой, описанной при психопатии. В последнюю, 4-ую группу, входили родственники, у которых была диагностирована шизофрения.

Таблица 5. Частота выявления антимозговых антител у родственников больных разными формами шизофренией

Группы обследованных.	Количество	Позитивная РСК(%)	Р по сравнению с нормой
Родственники пробандов с непрерывнотекущей шизофренией	75	21,4+5,5	<0,01
Родственники пробандов с рекуррентной шизофренией	43	10,2±4,8	>0,05

Таблица 6. Частота выявления антимозговых антител у родственников больных шизофренией

Группы обследованных.	Количество	Позитивная РСК(%)	Р по сравнению с нормой
Здоровые	87	3,5±2,0	-
Родственники:	136	20,6±3,5	<0,001
Психически здоровые	10	0	-
С нарушением личности	69	27,5±5,4	<0,001
Шизоиды с медленным нарастанием дефекта	42	14,3±5,4	>0,05
Больные шизофренией	15	20,0±10,3	>0,05

В каждой из этих групп была проанализирована частота выявления антимозговых антител. В результате проведенного анализа было установлено, что частота появления антимозговых антител у родственников больных зависела от их клинической характеристики. Наиболее часто антимозговые антитела выявлялись среди родственников, которые были квалифицированы клиницистами как лица с психопатическими чертами личности (21,2 %). При анализе результатов, полученных при обследовании остальных трех групп родственников больных шизофренией и сравнении их с таковыми в группе здоровых лиц, можно было отметить лишь тенденцию к повышению частоты обнаружения у них антимозговых антител (табл. 4).

Полученные результаты кажутся на первый взгляд парадоксальными у членов семей больных, у которых обнаруживается шизофрения, частота появления антимозговых антител не отличается от таковой в контрольной группе здоровых. Однако детальный анализ этой группы позволил продемонстрировать, что она состоит из членов семей пробанда больного периодической формой шизофрении и сами родственники больны также этой формой заболевания. Как уже упоминалось неоднократно, больные периодической формой шизофрении и их родственники по частоте выявления у них антимозговых антител не отличаются от контрольной группы здоровых. В то же самое время, родственники с выраженными личностными изменениями (психопатическими чертами личности) являлись членами семьи пробандов с непрерывно текущими формами шизофрении, у которых антимозговые антитела обнаруживались достаточно часто.

Обсуждая природу генетических механизмов, контролирующих появление сывороточных антимозговых антител. Можно сказать, что невероятно связать их с одним специфическим мутантным геном. Для развития аутоиммунного процесса в организме необходимо возникновение достаточно связанных патофизиологических процессов, например, увеличение проницаемости клеточных мембран или дисфункция клетки, достаточно высокий уровень реактивности организма, появление клонов лимфоидных клеток с повышенной чувствительностью к определенным антигенам и т. п. Естественно, что основа этих сложных процессов вовлекает множество важных генетических факторов. Вот почему мы использовали современные успехи в анализе полигенных человеческих признаков для количественной оценки вклада генетических факторов, детерминирующих иммунологические феномены.

Хорошо известно, что, благодаря работам Falconer (1965), Edwards (1969) и Smith (1970) в последние годы, стало возможно количественно оценить генетический компонент полигенных признаков. Основная идея предполагаемой модели следующая зная частоту распределения маркера в общей популяции и среди родственников больных, возможно оценить вклад генетических факторов в детерминирование данного маркера.

Как упоминалось выше, частота антимозговых антител среди здоровых людей равнялась 3,5 %, в то же время среди родственников больных шизофренией она возрастала до 20,6 %. Приложение этих цифр к номограмме Falconer дает цифру наследуемости возможности появления антимозговых антител равную 96 %. Однако, как было продемонстрировано Smith и Edwards, модель Falconer имеет систематическое отклонение и оба автора предлагают модификацию основной модели. В обоих случаях мы подсчитали корреляцию подверженности между родственниками первой степени родства, которая равнялась 50 %; это соответствует наследуемости близкой к 100 %, т. е. близкой к оценке по модели Falconer.

Таким образом на основании наших результатов мы можем заключить, что механизмы, участвующие в развитии иммунопатологических реакций в организме больных шизофренией строго контролируются генетическими факторами и по всей вероятности являются компонентом комплекса генотипического предрасположения к развитию болезни.