ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ЭНДОГЕННЫЕ МОРФИНЫ: НОВЫЙ ПОДХОД К ИССЛЕДОВАНИЮ МОЗГА

М. Е. Вартанян, P. P. Лидеман (1978)

Природа и механизм взаимодействия нервных клеток с физиологически активными соединениями были и остаются одной из краеугольных проблем нейробиологии. Эта проблема ставит перед исследователями такие важные вопросы, как степень специфичности подобного взаимодействия, разнообразие модальностей физиологической активности веществ, определяющих специфичность ответа, природа клеточных и молекулярных механизмов, формирующих эту специфичность. От решения этих вопросов во многом зависит понимание того, каким образом нейроны избирательно реагируют на огромное разнообразие химических стимулов как эндогенного, так и экзогенного происхождения.

Многочисленными исследованиями последних лет была убедительно продемонстрирована выраженная функциональная гетерогенность нейронов головного мозга. Природа этой гетерогенности связана со способностью различных нейронов «распознавать» и «запоминать» соответствующие химические стимулы.

Поиски молекулярных и субклеточных субстратов нейронов, определяющих их способность распознавать химические структуры, привели к возникновению представлений о нейронных рецепторах.

Обычно понятие «клеточный рецептор» нейрона ассоциируется с небольшими участками поверхностной мембраны нервных клеток, специфически (на основе стереохимических взаимодействий) связывающих соответствующие физиологически активные вещества. Именно специфический характер такого связывания и определяет физиологическую реакцию нервной клетки на то или иное химические соединение.

Разумеется, не всякая физиологическая реакция нервной клетки имеет в своей основе взаимодействие «рецепторного типа». Такие вещества, как, например, алкоголь, общие анестетики, проникая в нервную ткань, не связываются избирательно с какими-то специальными нейронами или участками их наружной мембраны, а взаимодействуют с клетками относительно равномерно, по всей их поверхности. В связи с этим можно предположить, что рецепторный тип реакции клеток является высокоспециализированным, эволюционно выработанным механизмом реагирования нейронов, который обеспечивает специфические физиологические ответы на химическую стимуляцию мозговой деятельности. Особенно интенсивные поиски нейрональных рецепторов и изучение механизмов их функции начались до того, как были описаны допаминовый рецептор в мозговой ткани и соответствующие дофаминергические нейроны.

Однако в течение последних 2 лет исследования, посвященные изучению опиатных рецепторов, или, как их иногда называют, морфинных рецепторов, приобрели поистине лавинообразный характер (см. обзорные статьи Снайдера, Костерлиц и соавт. и Гюллемин).

Впервые существование рецепторных зон на поверхностных мембранах нейронов, высоко аффинных к молекулам морфия, было продемонстрировано в 1973 г. Вслед за этим открытием было доказано, что подобные морфинные рецепторы существуют в мозговой ткани не только человека, но и всех млекопитающих. Эта находка поставила вопрос о физиологическом значении существования в мозге морфинных рецепторов.

Если их появление в мозге человека еще как-то можно было объяснить многовековым применением морфия и морфиноподобных веществ природного происхождения, то оставалось непонятным, для каких функции предназначаются морфинные (опиатные) рецепторы в мозге у животных. Этот вопрос привел ряд исследователей к предположению о возможном существовании «эндогенных опиатов» и побудил их к поискам таких соединений в организме как человека, так и животных.

В настоящее время без большого риска впасть в преувеличение можно утверждать, что открытие опиатных рецепторов и ряда опиатоподобных соединений эндогенной природы заложило основу принципиально нового раздела нейробиологии, открывающего огромные перспективы в исследованиях функций центральной нервной системы и их химической регуляции, а следовательно, и в области психофармакологии.

Эти открытия создают также фундамент для новых подходов к изучению этиологии и патогенеза не только наркомании, но и широкого круга нервных и психических заболеваний, поскольку принцип опиатного рецептора может иметь универсальный характер для физиологических процессов, развивающихся в центральной нервной системе.

За последние 4 года в данной области уже накоплен значительный экспериментальный материал, требующий систематизации и осмысления.

Теоретические предпосылки для предположения о возможном существовании опиатных рецепторов в мозге человека и животных существовали еще до 1973 г. Основными из них являются следующие. Все опиатные агонисты, т. е. вещества, вызывающие эффекты, аналогичные эффекту морфия, сходны с последним по своей химической структуре. Фармакологической активностью обладали лишь левовращающие изомеры этих соединений. Иначе говоря, для возникновения фармакологического эффекта была необходима определенная пространственная организация молекул, обеспечивающая их взаимодействие с клеткой по типу «ключ к замку». Предполагалось, что функцию «замка» в данном случае выполняют расположенные на поверхности нервной клетки гипотетические опиатные рецепторы. Более того, было доказано, что незначительные изменения в структуре молекулы — агониста морфия придавали ей свойства антагониста, способного полностью блокировать фармакологические эффекты, вызываемые самим морфием. На основе химических структурных аналогий было создано значительное число синтетических морфиноподобных соединений, некоторые из них обладали фармакологической активностью, по силе превышающей таковую у морфия в 10 000 раз (примером может служить эторфин, вызывающий эйфорию и снижение болевых эффектов в дозах, равных 0,0001 г). Понятно, что возникновение фармакологических эффектов, вызываемых столь ничтожными дозами вещества, возможно лишь при наличии высоко специфических и чувствительных структурных образований на поверхности нервных клеток, способных воспринимать столь слабые химические «сигналы».

Все эти факты и навели исследователей на мысль о существовании специализированных участков на поверхности нервных клеток, т. е. нейрональных рецепторов.

Первое и наиболее убедительное доказательство существования опиатных рецепторов в мозге было получено при изучении природы связывания молекул морфия нервной тканью. Оказалось, что лишь около 2 % всего связывающегося нервной тканью морфия образует стереохимические (специфические) связи с фрагментами мембран нервных клеток. Такое минимальное количество специфически связывающихся молекул морфия сильно затрудняло их количественную оценку.

Эти затруднения были преодолены путем разработки соответствующих чувствительных методов, позволяющих одновременно измерять фармакологическую активность морфия и количественно оценивать число его молекул, специфически связывающихся с клеточными рецепторами. В качестве объекта был использован препарат кишечника морской свинки, клетки которого располагают опиатными рецепторами. Принцип предложенного метода состоял в том, что в условиях in vitro инкубировали радиоактивно (с высокой удельной активностью метки) меченый антагонист морфия — налоксон (N-аллилнороксиморфин) вместе с указанным препаратом. При этом налоксон вытеснял из ткани лишь те молекулы морфия, которые были предварительно специфически связаны с клеточными рецепторами, и не влиял на неспецифически связавшиеся молекулы; количество связанного в этих условиях налоксона легко определяется посредством использования соответствующих методик.

В результате этих экспериментов была установлена значимая корреляция между выраженностью фармакологического эффекта препаратов морфия и степенью их специфического связывания. Эти данные явились окончательным экспериментальным доказательством существования опиатных рецепторов. Аналогичные результаты были получены при использовании фрагментов клеточных мембран мозга крыс.

Было установлено также, что на связывание существенно влияют ионы натрия, говоря точнее, что они значительно уменьшают сродство рецептора к опиатным агонистам и слабо изменяют (или вообще не изменяют) их сродство к антагонистам морфина. На основе этих исследований, а также изучения связывания агонистов морфина с опиатными рецепторами и углубленного изучения свойств последних стало очевидным, что сам рецептор может находиться в двух различных конформационных состояниях и что он содержит более чем одну точку (специфический участок), служащую для связывания молекул агонистов и антагонистов морфина. Конформационное состояние рецептора определяется в первую очередь концентрацией ионов натрия в среде, окружающей клетку. Это открытие имеет не только большое теоретическое, но и важное прикладное значение. Дело в том, что все анальгетики, которые в отношении натрия ведут себя, подобно морфину, обладают и всеми нежелательными побочными свойствами морфия, т. е. способны вызывать возникновение привыкания к ним. Эта закономерность создает возможность быстрого тестирования вновь синтезируемых анальгетиков на отсутствие у них вредного побочного действия. Для этого, как полагает Снайдер, достаточно лишь определить натриевый индекс этого анальгетика, т. е. выяснить, каким образом ионы натрия влияют на его связывание тканью. В случае, если это влияние выражено слабо, а сам анальгетик по всем другим показателям окажется достаточно эффективным, то, не прибегая к проведению трудоемких дополнительных исследований, можно рекомендовать его для использования в медицинской практике.

В ряде исследований был проведен тщательный анализ распределения опиатных рецепторов в мозге человека и животных различных видов. С этой целью обычно измерялось связывание меченого препарата гомогенатами различных отделов нервной системы или использовались различные модификации авторадиографического метода. Суммируя результаты этих исследований, можно утверждать, что распределение опиатных рецепторов соответствует палеоспиноталамическому пути проведения боли. Они сконцентрированы, в частности, в миндалине, в полосатом теле, гипоталамусе. В спинном мозге опиатные рецепторы расположены и виде плотной полосы, соответствующей желатинозной субстанции. Высока их концентрация и в area postrena. Опиатные рецепторы были обнаружены в мозге всех видов позвоночных и не были найдены у беспозвоночных.

Как уже было сказано, открытие в мозге позвоночных рецепторов опиатов веществ экзогенного происхождения — привело к предположению о существовании эндогенных опиатоподобных соединений и стимулировало проведение соответствующих исследований, итогом которых явилось обнаружение ряда эндогенных физиологически активных веществ, обладающих опиатоподобной активностью. Огромная но своему объему экспериментальная работа и создание изящных методических приемов позволили обнаружить в тканях мозга такие естественные эндогенные опиатоподобные соединения — энкефалины. Ими оказались два близких по своей структуре пентапептида, состоящих из 5 аминокислотных остатков. Один из них, получивший название метионин-энкефалина, содержит последовательно расположенные остатки тирозина, глицина, фенилаланина и метионина, в то время как в другом, названном лейцин-энкефалином, пятый аминокислотный остаток представлен лейцином. Интенсивно изучается в настоящее время вторичная и третичная структура энкефалинов.

В последние годы проведено большое число исследований по изучению распределения энкефалинов в мозге животных различных видов: обезьян, крыс, млекопитающих различных видов. Установлена и субклеточная локализация энкефалинов. С помощью высокочувствительных иммунологических методов анализа (меченые антитела к энкефалинам) было убедительно продемонстрировано, что распределение энкефалинов в тканях мозга повторяет распределение опиатных рецепторов. Интересно, что, кроме тканей мозга, высокая концентрация энкефалинов была обнаружена в эпителии желудочно-кишечного тракта позвоночных, что, очевидно, объясняется филогенетической близостью пищеварительной и нервной систем. Характер взаимодействия энкефалинов с рецепторами, по-видимому, имеет сложный характер. Так, обнаруженные в стенке ушной артерии кролика рецепторы, связывающие энкефалины, были неспособны связывать морфин. Это указывает на субстратную гетерогенность типов опиатных рецепторов в нервной системе. Выявленная в настоящее время различная чувствительность энкефалинергических нейронов различных отделов нервной системы также объясняется с помощью предположения о существовании в организме различных типов опиатных рецепторов. Указывается, например, что популяция опиатных рецепторов препарата кишечника морской свинки и vas deferens различаются между собой. Авторы работы полагают, что в связи со сложностью и неоднородностью опиатных рецепторов для всестороннего изучения фармакологических свойств соединений с опиатной активностью, особенно пептидной структуры, необходимо параллельно использовать несколько модельных тест-объектов.

В многочисленных экспериментах, проведенных на модельных системах и на животных различных видов, энкефалины обнаружили все характерные для морфина свойства: их введение (внутрижелудочковое) животным вызывало анальгезию, устраняемую соответствующими антагонистами морфина, а также возникновение зависимости. Аналогичными свойствами обладали также синтетические полипептиды, близкие по своей структуре к энкефалинам. Весьма показательны работы, проведенные с использованием микроэлектродной техники отведения электрической активности. В одной из них ионофоретическая аппликация морфина или метионин-энкефалина к ноцицептивным нейронам таламуса крысы угнетала как их спонтанную, так и вызванную глутаматом электрическую активность и предупреждала активирующее влияние болевого раздражения. Аналогичный эффект действия энкефалинов наблюдался и при отведениях спонтанной электрической активности от возбудимых глутаматом клеток коры больших полушарий крысы. Налоксон (антагонист морфина), не изменявший спонтанной активности нейронов, полностью устранял эффект действия энкефалинов. В этой же работе отмечено, что у крыс с толерантностью и зависимостью от морфина энкефалин не влияет на спонтанную и вызванную глутаматом электрическую активность. Интересные результаты были получены при изучении действия морфина, метионин- и лейцин-энкефалинов на нейроны спинного мозга кошек. Полученные результаты подтверждают концепцию об энкефалинах как эндогенных лигандах стереоспецифических опиатных рецепторов.

Характерной особенностью катаболизма энкефалинов является необычайно высокая скорость их деградации в тканях мозга и крови. Так, время полужизни энкефалинов в крови крыс составляет около 2 мин. При введении энкефалина внутрь желудочков мозга 90 % его распадалось менее чем за 1 мин. Эта быстрая деградация имеет, видимо, важное физиологическое значение, поскольку скорость распада энкефалинов соответствует длительности их физиологического действия in vivo.

При оценке времени жизни энкефалинов следует иметь в виду возможность образования из них модифицированных пептидов, обладающих опиатоподобными свойствами, но устойчивых к действию пептидаз.

Переходя к обсуждению вопроса о механизмах действия энкефалинов В центральной нервной системе, необходимо прежде всего отметить, что эти исследования в настоящее время только начинаются. Получены две группы фактов, позволяющих наметить определенные пути решения данной проблемы.

В исследованиях электрофизиологического круга, проведенных с использованием микроэлектродной техники регистрации электрической активности отдельных нейронов, было установлено, что действие энкефалинов не связано с гиперполяризацией постсинаптической мембраны, т. е., что оно не аналогично действию тормозных медиаторов. Полагают, что скорее всего энкефалины, выделяющиеся из окончаний энкефалинергических нейронов, связываются опиатными рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране, что приводит к уменьшению ее проницаемости для ионов натрия, обусловленному непосредственным воздействием на натриевые каналы мембраны. Однако имеются данные, указывающие на то, что и пресинаптические мембраны нейронов содержат опиатные рецепторы и что, таким образом, энкефалины могут изменять физиологические свойства пресинаптической мембраны, вызывая, в частности,

ее деполяризацию. Деполяризация пресинаптической мембраны поведет к снижению амплитуды приходящих от тела нейрона импульсов и тем самым к уменьшению количества выделяемого в синаптическую щель медиатора. Таким образом, полученные в настоящее время данные позволяют предполагать существование различных путей воздействия энкефалинов на физиологическую активность нейрона.

Группа исследований биохимического круга, проведенных в условиях культуры нервной ткани и на срезах мозга, позволила установить, что состояние опиатного рецептора, т. е. связывание с ним опиатов или энкефалинов существенно влияет на метаболизм ряда важнейших активных веществ клетки.

Предполагается, что опиатные рецепторы находятся в непосредственной близости от фермента — аденилатциклазы, располагающегося в плазматической мембране нервной клетки. Присоединение опиатов или энкефалинов к рецепторам вызывает возникновение определенных конформационных перестроек в мембране, что приводит к снижению активности аденилатциклазы и снижению уровня циклической АМФ (цАМФ) в клетке, что и обусловливает фармакологический эффект опиатов. При длительном воздействии последних клетка адаптируется к ним — содержание аденилатциклазы значительно возрастает, но, поскольку большая часть молекул фермента в этих условиях оказывается неактивной, в клетке восстанавливается и поддерживается нормальная концентрация цАМФ. Предполагается, что именно в этом и состоит существо. явления толерантности. Если затем внезапно прекратить поступление опиатов, то произойдет немедленная активация всех присутствующих в клетке в избыточном количестве молекул аденилатциклазы, в результате чего уровень в ней цАМФ значительно возрастет, что и обусловит возникновение синдрома отнятия.

Эта схема, разработанная Снайдером и соавт., не может быть признана исчерпывающей. Однако несомненно, что к настоящему времени уже проведена большая экспериментальная работа по выявлению механизма действия опиатов и энкефалинов в ЦНС. Естественно, что в данном случае раскрытие молекулярных механизмов действия опиатов в каком-то смысле определило наше понимание тех физиологических функций, которые выполняют в ЦНС их эндогенные аналоги. Ситуация еще более осложнилась в связи с обнаружением в ткани мозга ряда других эндогенных соединений, подобно энкефалинам обладающих выраженными опиатоподобными свойствами.

В 1975 г. при изучении экстрактов гипофиза было обнаружено присутствие в них субстрата, оказывающего опиатоподобное действие. Одновременно удалось заметить, что метионин-энкефалин в точности соответствует по структуре своих аминокислотных остатков небольшому фрагменту молекулы гипофизарного гормона — (3-липотропина. Выделение и изучение его различных фрагментов и, в частности, фрагмента, содержащего 31 аминокислотный остаток, показало, что именно в нем содержится участок, тождественной молекуле метионин-энкефалина, и что этот фрагмент оказывает выраженное опиатоподобное действие. Указанный фрагмент получил название бета-эндорфина (сокращение от термина «эндогенный морфин»). В настоящее время интенсивно изучаются физико-химические свойства этого соединения, его вторичная структура. Весьма высока фармакологическая активность Бета-эндорфина. При введении в мозг животным он показал себя в 50—100 раз более активным анальгетиком, чем морфин, и был в 3 раза активнее морфина при внутривенном введении. При систематическом введении Бета-эндорфина в организм наблюдалось развитие толерантности и привыкания, а его действие полностью блокировалось введением специфического антагониста морфия — налоксона.

Обнаружение столь активного морфиноподобного эндогенного соединения привлекло внимание к данной проблеме большого числа исследователей и привело к выявлению и выделению двух других активных опиатоподобных пептидов, получивших название а- и у-эндорфина. Структуры этих полипептидов опять-таки оказались тождественными определенным участкам молекулы (3-липотро-пина (с 61-го по 76-й и с 61-го по 77-й аминокислотный остаток соответственно). Физиологическая активность этих пептидов была различной. Если ос-эндорфин в опытах на животных оказывал анальгезирующее и транквилизирующее действие, то у-эндорфин при введении крысам вызывал у них развитие агрессивного поведения.

Такое значительное различие в действии полипептидных молекул, отличающихся друг от друга лишь небольшим числом аминокислотных остатков, свидетельствует о возможном существовании в мозге новой и очень тонкой системы химической модуляции поведения.

Большой интерес представляют исследования, посвященные изучению взаимодействия эндорфинов с другими системами физиологических нейротрансмиттеров. В частности, было показано, что бета-эндорфин взаимодействует с дофаминовой системой в пределах области полосатого тела мозга, угнетая высвобождение дофамина в тканевых срезах, происходящее в условиях высокой концентрации калия.

Не меньшее физиологическое значение имеют данные о выделении эндорфинов из тканевых депо под влиянием электрической стимуляции различных органов Так, например, было установлено, что электрическое раздражение подвздошной кишки морской свинки приводит к подавлению сокращения продолговатой мышцы кишечника. Поскольку этот эффект полностью снимался антагонистами опиатных рецепторов налоксоном и налтрексоном, было высказано предположение, что в условиях электрической стимуляции происходит высвобождение морфиноподобных пептидов.

До настоящего времени остается открытым вопрос об источниках возникновения эндорфинов и энкефалинов в мозговой ткани. Представляется на первый взгляд естественным предположить, что и те, и другие являются продуктами деградации (3-липотропина и, образуясь в гипофизе, поступают затем в другие отделы мозга. Однако это предположение считается большинством исследователей малообоснованным. В тканях мозга обнаружены очень низкие концентрации b-эндорфина, а р-липотропин вообще в них не обнаружен. Сам факт проникновения этих соединений из гипофиза в мозг, исходя из анатомических связей этих органов, следует считать маловероятным. Поэтому в настоящее время вопрос о взаимоотношениях между гипофизарными эндорфинами и энкефалина-ми мозга остается еще совершенно неясным. Предполагается, что эндорфины выполняют какие-то пока неизвестные функции в гипофизе, возможно, имеющие регуляторное значение.

Вскоре после обнаружения энкефалинов и эндорфинов было высказано предположение о том, что нарушения в метаболизме этих соединений могут быть одним из звеньев патогенеза различных аномалий психической деятельности человека, в том числе и таких заболеваний, как шизофрения, депрессивные состояния и др. В течение 1976—1977 гг. появился ряд сообщений относительно попыток проверить это предположение путем клинического изучения роли эндорфинов в патогенезе шизофрении и аффективных психозов. Проведенные исследования основывались на двух подходах.

В первой группе этих исследований предпринимались попытки количественно определить содержание эндорфинов в спинномозговой жидкости больных. Так, при исследовании ликвора у лиц, страдающих шизофренией, было установлено повышение уровня эндорфинов, который снижался до нормы в процессе лечения. Однако предварительный характер сообщения и недостаточное число обследованных больных не дают пока возможности однозначной оценки этих результатов. Лишь дальнейшие исследования, проведенные с помощью более чувствительных и адекватных методов определения содержания эндорфинов в тканях и жидкостях организма больных, позволят решить эту проблему.

В связи с изложенными данными возникла также идея использования эндорфинов для воздействия на различные психопатологические состояния у больных. Внутривенное введение от 1,5 до 6 мг синтетического бета-эндорфина 6 больным депрессией и шизофренией привело к неоднозначным изменениям в их психическом статусе. У 3 больных шизофренией отмечались признаки ухудшения психопатологических проявлений болезни. В то же время больные с депрессией реагировали на введение (3-эн-дорфина заметным, но кратковременным улучшением состояния.

Второй подход состоял в использовании различных антагонистов опиатных рецепторов в целях терапии шизофрении и аффективных психозов. Если, действительно, эндорфины или какие-либо другие нейропептиды участвуют в патогенетических механизмах развития психозов, то было бы заманчиво использовать антагонисты морфинных рецепторов для их блокады, не допустив тем самым действия эндорфинов на рецепторы. В настоящее время ряд подобных исследований уже проведен. В части из них были получены противоречивые результаты. Наиболее серьезным и последним по времени проведения исследованием этого круга является работа, основанная па наблюдении за 20 больными шизофренией, 18 из которых не получали никакой лекарственной терапии, 13 находились в остром состоянии. Антагонист морфия — налоксон вводился в дозе 4 мг, т. е. в 10 раз большей, чем в предыдущих исследованиях. Оценка психического состояния проводилась в условиях двойного слепого контроля. Использование стандартизированных количественных оценок выраженности психопатологических расстройств позволило отметить достоверное улучшение психического состояния больных шизофренией, в особенности тех из них, в клинической картине которых преобладали слуховые галлюцинации.

В другой работе этого круга, основанной на исследовании больных, находящихся в состоянии депрессии (биполярные и монополярные аффективные психозы), отмечалось, что длительное введение налоксона не привело к улучшению психического состояния пациентов, однако существенно сказалось на содержании эндорфинов в их спинномозговой жидкости.

Рассматривая результаты этих исследований в общем виде, можно говорить о том, что они с достаточной убедительностью свидетельствуют о наличии определенных нарушений в сфере энкефалинергических нейронов и процессов, связанных с функционированием этих клеток. Поэтому дальнейшее развитие исследований в данном направлении представляется весьма перспективным.

Завершая рассмотрение современного состояния проблемы эндогенных опиатов и опиатных рецепторов мозга следует подчеркнуть исключительно важное значение их открытия для дальнейшего развития наших представлений о тонких механизмах регуляции функций центральной нервной системы.

В настоящее время представляется допустимым выдвижение двух гипотез, в рамках каждой из которых рассмотренные выше результаты могут найти удовлетворительное объяснение.

Согласно первой из них, эндогенные опиатоподобные соединения являются своеобразными эндогенными психотропными средствами, служащими для поддержания нормального функционирования нервной системы. Речь идет, таким образом, не об еще одном — дополнительном к уже известным в настоящее время — нейротрансмиттере, а о принципиально новой нейромодуляторной физиологической системе мозга. С точки зрения сторонников данной гипотезы многие из числа известных в настоящее время психотропных средств эффективны лишь в той мере, в какой они являются структурными аналогами пока еще не идентифицированных модуляторов. В случае справедливости данной гипотезы исследователи получат возможность разработки эффективной стратегии поиска активных психотропных средств. В самое последнее время уже появились сообщения об успешном синтезе ряда полипептидов, близких по своему строению к энкефалинам, но обладающих более высокой, чем энкефалины, фармакологической активностью. Весьма вероятно, что развитие этого направления поведет к синтезу соединений, способных оказывать мощное воздействие на эмоциональные компоненты психической деятельности человека и представляющих поэтому особенный интерес для психиатра.

Согласно второй из этих гипотез, эндорфины и энкефалины можно отнести к классу так называемых нейропептидов — соединений, которые, как полагают в настоящее время, выполняют в центральной нервной системе не столько регуляторные, сколько специфически информационные функции, участвуя в приобретении и закреплении новых элементов поведения.

Само существование такого класса соединений не является в настоящее время доказанным окончательно. Однако накапливается все больше данных о том, что ряд присутствующих в мозге пептидов способен существенно влиять на поведение животных. К числу их относится, например, скотофобин (этот пептид был выделен из мозга крыс, у которых была выработана боязнь темноты; при его введении интактным животным он вызывал у них возникновение аналогичной формы поведения), а также полипептиды из мозга золотой рыбки, индуцирующие у интактных животных возникновение иных специфических форм поведения (избегание «зеленой» и «голубой» камер). Наиболее интересным является тот факт, что эти и иные полипептиды, влияющие на способность к обучению, обострению зрительного восприятия и т. п., являются очень небольшими фрагментами значительно более крупных молекул, которые на физиологическом уровне, т. е. на уровне целого организма, выполняют функцию гормонов. Так, малый фрагмент молекулы АКЛТ заметно улучшает способность животного к обучению. Высокую активность обнаруживают полипептиды — фрагменты гормонов вазопрессина и окситоцина. Таким образом, нейропептиды в этом отношении подобны энкефалинам и эндорфинам, которые, как это было показано выше, являются фрагментами более крупной молекулы — гормона [i-липотропина, образующегося в гипофизе. Если эти черты сходства не являются случайными, то энкефалины (равно как и эндорфины) могут оказаться участвующими в процессах, связанных с переработкой информации. В этой связи весьма важными представляются результаты работы, свидетельствующей о способности фрагментов молекулы АКТГ ингибировать связывание опиатными рецепторами различных алкалоидов опия. В случае справедливости данной гипотезы предполагаемая роль эндогенных опиатоподобных соединений в возникновении патологии психической деятельности у человека может оказаться весьма значительной. Перед исследователями может открыться возможность целенаправленного воздействия на поведение человека, в том числе возможность коррекции поведения психически больных людей.

Однако проблема химически специфических нейрональных рецепторов, естественно, не ограничивается лишь их взаимодействием с нейропептидами, а имеет более универсальное значение.

В октябре 1977 г. датскими исследователями впервые было сообщено об открытии высокой плотности диазепамовых рецепторов в нервных клетках коры головного мозга человека. Судя но результатам этого исследования, обнаруженные рецепторы, локализующиеся в синаптосомальных мембранах, способны высоко специфично связывать молекулы диазепамов. Эти результаты, полные глубокого биологического смысла, должны иметь далеко идущие последствия. И действительно, как можно представить себе существование рецепторов, аффинных к синтетическим фармакологическим соединениям типа диазепамов? Другими словами, каким образом эволюция могла «предугадать» появление в будущем веществ диазепамового ряда и создать специализированные рецепторные зоны в нервных клетках именно к этим веществам? Ответ на этот вопрос следует искать не в недрах эволюции нервной системы, а в размахе и темпах современных поисков психотропных веществ. Известно, что ежегодно тысячи различных химических соединений (синтетических и природных) изучаются на предмет выявления их психотропной активности. Сотни из них проходят стадию преклинических испытаниях и лишь единичные достигают клиники, обнаруживая выраженную психотропную активность. Поэтому можно допустить, что этими единичными эффективными препаратами оказываются именно те, которые обладают высоким аффинитетом к уже предсуществующим специфическим рецепторам в нервной ткани.

Развитие подобных представлений позволяет надеяться, что в будущем, когда удастся достигнуть понимания механизмов взаимодействия физиологически активных соединений с рецепторами клеток мозга, перед психофармакологами откроются реальные и эффективные пути направленного создания новых нейротропных лекарственных соединений различной специфичности.