ГЕНОТИП АРОЕ У БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА И КАЧЕСТВО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ИНГИБИТОР АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ АМИРИДИН

Н. Д. Селезнева, С. И. Гаврилова, Е. И. Рогаев, Г. И. Коровайцева, Т. В. Щербатых, И. В. Колыхалов, Я. Б. Калын, Г. А. Жариков

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

С появлением возможности терапевтического воздействия на когнитивные расстройства при болезни Альцгеймера (БА) особую актуальность приобретает проблема предикции терапевтического ответа на различные лекарственные препараты. Это связано с необходимостью выбора наиболее адекватных лекарственных средств с учетом особенностей течения болезни и состояния пациента. Возможность предсказания эффектов терапии значима для больных БА из-за длительности курсового лечения и больших экономических затрат на приобретение современных препаратов.

Как известно, основные терапевтические стратегии при лечении больных БА, направлены на коррекцию холинергической недостаточности, поскольку утрата холинергических нейронов и/или резкое снижение активности ацетилхолинтрансферазы представляют собой классические маркеры БА. Как было установлено в ряде исследований последних лет, в тканях головного мозга фосфолипиды клеточных мембран, такие как фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, играют важную роль в регуляции биодоступности холина — предшественника ацетилхолина (Nitsch R. M. et al., 1992).

Известно, что АроЕ является единственным среди других аполипопротеинов белком, имеющим особое отношение к ЦНС. По мнению J. Poirier and P. Sevigny (1998), роль АроЕ в ЦНС особенно важна для функционирования холинергической системы, которое зависит в значительной степени от сохранности фосфолипидного гомеостаза в нейронах. Получены доказательства участия АроЕ в процессе компенсаторного холинергического синаптогенеза, вызванного деафферентацией энториальной коры (Poirier et al., 1993). Сходный патофизиологический процесс наблюдается также и при БА (Hyman et al., 1984).

Показана взаимосвязь между генотипом АроЕ и холинергическим дефицитом при БА: заметное снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля АроЕе4 (J. Poirier et al., 1994).

У носителей аллеля АроЕе4 было обнаружено низкое по сравнению со здоровыми лицами без деменции содержание АроЕ в головном мозге. Оно также было ниже по сравнению с больными БА-носителями аллелей еЗ/3 АроЕ гена (Bertrand et al., 1995).

Кроме того, обнаружено, что у больных БА с е4 аллелями АроЕ более заметно снижена плотность экспрессирующих ацетилхолинэстеразу клеток в зоне Брока и в базальном ядре Мейнерта по сравнению с пациентами, у которых е4 аллель отсутствует (J. Poirier and P. Sevigny, 1998).

Учитывая эти данные, предположили, что лекарственные средства, направленные на повышение резидуальной холинергической активности в мозге больных БА должны быть более эффективными в том случае, если пластичность ЦНС более сохранна и если активность ацетилхолинтрансферазы и никотиновых рецепторов ближе к норме, т. е. у пациентов с АроЕеЗ/е2 генотипами. И наоборот, эффекты терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы должны быть хуже у пациентов с генотипом АроЕе4.

Чтобы проверить это предположение, наличие АроЕ генотипа у больных БА было сопоставлено с качеством терапевтического ответа на ингибитор ацетилхолинэстеразы амиридин.

Материалом для изучения служила невыборочная когорта больных БА, состоящая из 52 человек, в т. ч. 17 мужчин и 35 женщин. В обследованную когорту вошли 35 больных с пресенильным типом БА и 17 больных с сенильной деменцией альцгеймеровского типа (СДАТ) в возрасте от 50 до 83 лет. Средний возраст больных к началу терапии составил 66,0 лет.

Состояние 13 больных к началу терапии соответствовало этапу мягкой деменции и 39 больных — этапу умеренной деменции. Этап заболевания определялся в соответствии со шкалой общей клинической оценки — Clinical Dementia Rating (CDR) (Morris J. C.,1993).

Лечение проводилось препаратом амиридин в дозе 40 или 80 мг в сутки (6 больных получали 80 мг, остальные — 40 мг). Курс лечения продолжался 60 дней (41 больной) или 72 дня (11 больных).

Геномную ДНК для определения АроЕ генотипов выделяли из лейкоцитов периферической крови фенол-хлороформным методом. АроЕ-полиморфизм выявляли с помощью метода полимеразной цепной реакции с использованием олигонуклеотидных праймеров (Wenham P. R. et al., 1991) с последующей рестрикцией Hin6I и разделением в полиакриламидном геле.

Распределение больных по клиническим формам БА и по этапам заболевания в зависимости от генотипа АроЕ представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по клиническим формам БА и по этапам заболевания в зависимости от генотипа АроЕ