СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ГЕНЕТИКИ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

М. Е. Вартанян (1981)

Проблема изучения генетических механизмов предрасположения к болезням, наследование которых не подчиняется менделевским правилам, остается пока что одной из наименее разработанных в генетике человека. Важность этой проблемы определяется огромным значением группы мультифакториальных заболеваний для современной медицины. Она составляет приблизительно 94 % от всех болезней человека, в развитии которых наследственные факторы играют ту или иную роль. Предполагается, что лишь вскрытие генетических механизмов предрасположения к развитию этих болезней может решить такие кардинальные проблемы современной клинической медицины, как классификация форм болезней и их нозологическая принадлежность, высоко индивидуализированная терапия заболеваний, научно обоснованная профилактика и т. д.

Группа мультифакториальных заболеваний характеризуется, как теперь уже установлено, важными характерными отличиями от менделирующих наследственных болезней. Среди них можно отметить следующие:

а) высокая частота распространения в общей популяции независимо от географических, этнических и культурных факторов, хотя в отдельных случаях эти факторы могут обусловить незначительные различия между отдельными популяциями; б) значительная вариабельность

возраста проявления основных клинических симптомов; в) как правило, более раннее начало и некоторое утяжеление клинических проявлений в нисходящих поколениях семейных случаев; г) существование четких половых различий в популяционной частоте отдельных типичных клинических форм данного заболевания; д) обычно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям патологического признака в парах монозиготных близнецов.

Совокупность указанных факторов лежит в основе характерного для мультифакториальных заболеваний (МФБ) клинического континуума двух типов: первый определяется наличием многообразных стертых и субклинических вариантов, образующих непрерывный переход от выраженных форм болезни до нормы; второй тип континуума основан на множественных переходных вариантах патологии между типичными манифестными формами того или иного заболевания (рис. 1).

Сказанное дает основание рассматривать указанную группу заболеваний, к которой принято в настоящее время относить такие формы патологии, как ревматизм, диабет, ишемическую болезнь сердца, шизофрению и т. д., в рамках генетики количественных признаков. Это обусловлено также и тем фактом, что все попытки рассмотрения МФБ в рамках генетики простых менделевских признаков с альтернативным проявлением оказываются обычно мало продуктивными. Не решает проблему и предположение о высокой степени генетической гетерогенности МФБ. Существенный прогресс в генетике МФБ, происшедший в последние годы, связан с развитием представлений о так называемой «квазинепрерывной» изменчивости и пороговом проявлений мультифакториальных фенотипов [Falconer, 1965; Edwards, 1969].

Рис. 1. Два основных типа клинического континуума при мультифакториальных заболеваниях (МФБ).

Стало очевидным, что МФБ являются особой группой признаков, эффективный генетический анализ которых требует разработки адекватной стратегии исследования и специальных аналитических приемов.

В течение последних лет в Институте психиатрии АМН СССР были сформулированы и обоснованы главные принципы методологии генетического анализа МФБ (клинический аспект), которые представлены справа на схеме. В ней идет речь об анализе клинических проявлений изучаемого заболевания. Он включает формализацию первичных клинических признаков болезни, их клиническую оценку с последующим использованием специальных процедур многомерного статистического анализа (компонентного, кластерного, дискриминантного и т. д.), что позволяет определить наследуемость различных клинических проявлений болезни и установить степень генетической корреляции между ними. Конечной задачей подобного анализа является решение одной из кардинальных проблем генетики МФБ — генетической гетерогенности клинических форм болезней и вопроса о нозологическом их единстве. В качестве примера в табл. 1 приведены данные относительно степени генетической корреляции между клиническими формами болезней в рамках моделей Смита [Smith, 1976] и Рейха [Reich et al., 1972].

Эта методология основана на использовании концепции наследуемости, разработанной Р. Фишером, как известно, применительно к хозяйственно полезным признакам в селекционной практике. Все мы хорошо понимаем определенную ограниченность этой концепции в приложении к анализу сложных фенотипов у человека. Эта ограниченность определяется, во-первых, тем фактом, что концепция наследуемости, будучи сугубо описательной, слабо отражает содержательный аспект изучаемого признака и не углубляет наших представлений о природе самих генетических детерминант, определяющих признак. Что требует достаточно осторожного использования соответствующего аналитического аппарата, но в то же время является важным стимулом для дальнейшей разработки данной методологии с целью повышения ее эффективности в прикладных исследованиях по генетике человека. Тем не менее современный уровень разработки проблемы наследуемости в рамках пороговых моделей подверженности к проявлению МФБ позволяет получать на основе репрезентативных генетико-эпидемиологических материалов принципиально новые данные в области клинической генетики. Возвращаясь к приведенной табл. 1, укажем, что данный подход позволяет ответить на вопрос о том, являются ли какие-либо две различные клинические формы болезни генетически едиными, независимыми или частично связанными, т. е. детерминированными частично общими генами. Для этого необходимо располагать сведениями о популяционной частоте данных форм патологии и о частоте пораженных родственников пробандов страдающих теми же формами.

Хорошей иллюстрацией этого подхода могут служить данные, полученные в лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН СССР о наследуемости и генетической корреляции между основными клиническими формами эндогенных функциональных психозов. В течение десятилетий вопросы о взаимоотношениях основных форм эндогенных психозов (шизофрения, шизоаффективные психозы и маниакально-депрессивный психоз) вызывали наиболее ожесточенные дискуссии и продолжают оставаться нерешенными до сих нор. Стало уже очевидным, что решение этой проблемы не может быть достигнуто на пути чисто клинического анализа. Изложенная выше методология генетического изучения квазинепрерывных признаков позволяет, на наш взгляд, внести определенную ясность в решение этой проблемы. В табл. 2 приведены результаты

Таблица 1. Генетический анализ различных клинических форм болезней [Reich, 1972; Smith, 1976 (пороговая модель подверженности)

Формы болезни	Популяционная частота	Пробанды	Родственники
			А	Б
А	0,….	А	Наследуемость А	Генетические корреляции между А и Б
Б	0,….	Б		Наследуемость Б

Таблица 2. Наследуемость (Н%) и генетическая корреляция (rG) между различными формами эндогенных психозов

Клинические формы шизофрении	Непрерывная	Шубообразная	Рекуррентная	Маниакально-депрессивный психоз
Непрерывная	Н=74	гс=0,35	гс= 0,21	-
Шубообразная		Н=95	гс=0,40	-
Рекуррентная			Н=83	rG=0,99
Маниакально-депрессивный психоз				Н=82

анализа четырех основных форм эндогенных психозов, основанные на большом генетико-эпидемиологическом материале, составляющем 600 семей и почти 3000 родственников первой степени, собранном в Институте психиатрии АМН СССР. Как видно из этой таблицы, наследуемость всех указанных форм достаточно высокая (в пределах 75—95 %), что свидетельствует о существенном вкладе генетических факторов в их развитие. Но самое существенное состоит в том, что, как оказалось, генетическая корреляция между отдельными формами психозов значительно варьирует. При этом генетическая общность наиболее тяжелых форм шизофрении и наиболее легких форм шизоаффективных психозов оказывается минимальной (корреляция 0,21), тогда как генетическая общность маниакально-депрессивного психоза и периодической шизофрении близка к максимальной (корреляция 0,99), что, в свою очередь, свидетельствует почти о полной идентичности генетических факторов, детерминирующих эти две формы психозов. Приведенные корреляции являются еще одним доказательством, постулирующим и объясняющим природу клинического континуума различных форм эндогенных психозов.

Другим фундаментальным аспектом в исследовании генетики МФБ является изучение биологических маркеров предрасположения к заболеванию, которые могут непосредственным образом отражать патогенез болезни (так называемые патогенетические маркеры) или же являться лишь, вторичными проявлениями заболевания. Прежде всего для генетического анализа необходимо располагать достаточно обширными данными не только относительно больных и их родственников, но и данными относительно родственников здоровых лиц (здоровые семьи). Ниже представлена схема методологии генетического анализа биологических маркеров патогенеза.

Стратегия генетического исследования биологических маркеров представлена на третьей схеме. Как видно из этой схемы, все биологические маркеры могут быть разделены на две основные группы: одномерные маркеры и совокупность коррелирующих биологических показателей — так называемые многомерные маркеры. Для тех в других необходимым является определение их наследуемости для дальнейшего установления генетической корреляции того или иного маркера с подверженностью к заболеванию, а также для установления генетической и средовой корреляции, между различными маркерами. Такой подход позволяет выделить среди большого разнообразия биологических показателей заболевания именно те, которые наиболее интимно связаны с генетическими детерминантами патологии и которые принято называть патогенетическими маркерами предрасположения.

Так, например, в совместном исследовании лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН СССР и Всесоюзного кардиологического научного центра [В. А. Кошечкин и соавт.] было показано (табл. 3), что генетическая корреляция показателей сывороточного холестерина и триглицеридов с подверженностью к ишемической болезни сердца (ИБС) существенно различается.

Если повышенный уровень холестерина достаточно высоко коррелирует (за счет общности генетических факторов) с подверженностью к ИБС (гс=0,54), то повышенный уровень триглицеридов если и обнаруживает корреляцию с подверженностью к ИБС, то не за счет общности генетических факторов (rQ=0,03), а скорее всего за счет общности каких-то средовых детерминант. Эти результаты представляются нам достаточно важными, поскольку они позволяют четко дискриминировать участие генотипических и средовых факторов не на уровне общих количественных оценок наследуемости, а на уровне конкретных биологических показателей, отражающих различные звенья патогенеза заболевания.

Приведенные данные являются примером более или менее классической ситуации, когда из нескольких маркеров лишь один обнаруживает наиболее жесткую генетическую корреляцию с подверженностью к заболеванию. Однако более типичными для генетики МФБ являются примеры, когда одновременно несколько различных биологических показателей обнаруживают хотя и не очень выраженную, но значимую генетическую корреляцию с подверженностью к заболеванию (табл. 4). Так, в Лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН СССР при мультидисциплинарном изучении шизофрении было показано, что целый ряд биологических маркеров коррелировал с подверженностью к развитию психоза в пределах 0,36—0,48. Среди этих маркеров наиболее важными оказались сывороточный нейротропный фактор, сывороточные антитела к мембранным антигенам тимоцитов и уровень сывороточной лактатдегидрогеназы.

В качестве иллюстрации другой более сложной ситуации мы хотели бы привести результаты генетического анализа многомерной совокупности количественных показателей, отражающих один из важных нейропсихических механизмов познавательной деятельности человека. Согласно данным патопсихологов Института психиатрии АМН СССР [Ю. Ф. Поляков, 1974], этот механизм выражается в «избирательном» привлечении из памяти сведений, обусловленных прошлым опытом индивида. При шизофрении этот механизм нарушается. Проведенный в Лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН СССР дискриминантный анализ, основанный на изучении межиндивидуальных различий по 12 первичным психометрическим характеристикам, показал, что наилучшее разделение больных шизофренией и здоровых лиц достигается по 7 из 12 первичных показателей. Эта дискриминантная функция может рассматриваться как интегральная характеристика исследуемых психометрических показателей. Генетический анализ данной интегральной характеристики дает возможность оценить вклад генетических факторов не в отдельные показатели, а в суммарные различия между больными и здоровыми. Как оказалось, вклад аддитивной и доминантной генетических компонент составляет 55 %, а генетическая корреляция этой интегральной характеристики с подверженностью к шизофреническим психозам равна 0,48. Этот результат позволяет рассматривать указанную интегральную характеристику в качестве патогенетического маркера предрасположения к шизофрении.

Таблица 3. Корреляция холестерина и триглицеридов плазмы с подверженностью ишемической болезни сердца (ИБС) (наследуемость подверженности кИБССа (п2)=0,60)

Маркер	Генетическая корреляция	Маркер	Генетическая корреляция
Холестерин Ga=0,82	rG=0,54	Триглицериды Ga=0,46	гс=0,03

Таблица 4. Наследуемость (Н%) и генетическая корреляция (rG) биологических маркеров с предрасположенностью к шизофрении

Биологические маркеры	Наследуемость	Генетическая корреляция с подверженностью
Сывороточный нейротропный фактор	64	0,48
Антитимические антитела	59	0,40
ЛДГ сыворотки крови	41	0,36

Таблица 5. Оценка пенетрантности для некоторых МФБ на основе простых менделевских моделей

Первичные переменные	ИБС	Шизофрения	Тестируемые параметры моногенных менделевских моделей	ИБС	Шизофрения
Популяционная частота фенотипа	20	0,98	Частота гена р (А)	0,16	0,11
			Пенетрантность АА-гомозигот	99 %	75 %
Конкордантность пробандовая МЗ-пары	65	76	Пенетрантность АА-гомозигот	65 %	0,2 %
ДЗ-пары	44	20	Интерпретация	Псевдодоминантность	Псевдорецессивность

Такого рода результаты дают основание для развития гипотезы об олиголокусных моделях наследования подверженности к развитию болезни. В рамках подобных моделей попытка обнаружения одного специфического биологического нарушения представляется малоперспективной. С точки зрения олигогенной гипотезы детерминации заболевания биологическая структура патогенеза включает в себя констелляции нескольких патофизиологических сдвигов, часть из которых оказываются общими для некоторых клинических форм, а часть — различными к специфическими только для отдельных из них. В такой ситуации общая структура генетических корреляций отдельных биологических маркеров как с подверженностью к заболеванию, так и между собой может иметь достаточно сложный характер.

Важно подчеркнуть, что попытки анализа олиголокусных моделей на основе традиционного аналитического аппарата для менделевских моделей приводит к необходимости постулировать так называемую неполную пенетрантность основного генотипа. В связи с этим следует заметить, что в прошлом предположения о неполной пенетрантности в рамках простых моделей наследования довольно часто привлекались для интерпретации результатов сегрегационного анализа. Однако из-за отсутствия адекватного аналитического аппарата для количественной оценки пенетрантности подобные предположения оставались в рамках спекулятивных гипотез.

В последние годы и в этой области произошел определенный прогресс, поскольку ряд исследователей предложили различные достаточно эффективные методы оценки степени пенетрантности в рамках простых моделей [Elandt-Johnson, 1970; James, 1971; Гиндилис В. М. и др., 1978]. В качестве иллюстрации я хотел бы представить результаты сравнения двух нозологических форм — ИБС и шизофрении в отношении их согласия с простыми менделевскими моделями наследования (табл. 5). Первичные исходные данные представлены в левой части таблицы. Для ИБС дана популяционная частота и пробандовая конкордантность монозиготных 5 дизиготных близнецов; для шизофрении представлены аналогичные данные по материалам Института психиатрии АМН СССР. На основании проведенного популяционно-близнецового анализа было установлено, как следует из данных в правой части таблицы, что ИБС более характерным является преимущественно одностороннее наследственное отягощение, т. е. псевдодоминантность, тогда как для шизофрении — двустороннее отягощение (псевдорецессивность). Совершенно очевидно, что реальные модели генетической детерминации упомянутых заболеваний являются более сложными, включая в себя более одного гена. Однако определенная эвристичность изложенного подхода состоит в том, что полученные на его основе результаты показывают существование важных различий в пределах самих олигогенных моделей, т. е. существование различий между разными МФБ.

Значение олигогенных моделей для клинической медицины состоит также и в том, что с этих позиций некоторые давно известные факты и дискуссии, имевшие место в прошлом, могут приобрести новое содержание.

В связи с этим я бы хотел остановиться на проблеме новейших генетических интерпретаций феномена антиципации. Хорошо известна продолжительная дискуссия по этому вопросу в 30—40-х годах, завершившаяся окончательными утверждениями об артефактной природе этого явления, обусловленного систематическим смещением регистрации семейных случаев заболевания. Естественно, что касается классических доминантных менделирующих, т. е. моногенных заболеваний, это объяснение вполне очевидно и не нуждается в пересмотре. Однако клиническая практика показывает, что при многих МФБ и определенно при эндогенных психозах (о чем свидетельствуют клинические данные) более раннее проявление и некоторое утяжеление патологии в нисходящих поколениях встречается настолько систематически и часто, что возникают сомнения в правомерности критических оценок самого феномена. Эти сомнения подкрепляются еще тем фактом, что для МФБ моногенная детерминация является наименее вероятной.

В связи с этим в лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН СССР была предпринята попытка проверки реальности существования феномена антиципации с учетом основных дефектов прошлых исследований по этому вопросу. С этой целью в исследовании были взяты не два поколения, а три и в качестве контроля к родителям пробандов исследовались также сибсы родителей, т. е. дяди—тети пробандов. Эти и ряд других методических приемов позволили исключить систематическое влиянии особенностей регистрации семейных случаев по пораженным детям на кривые динамики возраста начала психоза в последующих поколениях (рис. 2). На представленном рисунке отчетливо видно, что в трех последовательных поколениях происходит явное понижение возраста начала психоза, а указанная зависимость носит линейный характер. Более подробная аргументация относительно изложенных результатов представлена в работе В. И. Трубникова и соавт. [1978].

Здесь же я бы хотел в большей степени уделить внимание возможной интерпретации феномена антиципации при МФБ с генетической точки зрения. В рамках олиголокусных моделей детерминации необходимость постулирования двустороннего наследования соответствующих генетических детерминант почти очевидна. Между тем двустороннее наследование генов означает, что в нисходящих поколениях имеет место гомозиготизация по локусам, вовлеченным в общую олигогенную систему детерминант, предрасполагающих к заболеванию. Естественно поставить вопрос: какова динамика этого процесса и каков ее предел в ряду нескольких поколений? То есть сколь долго этот процесс может продолжаться в пределах одной большой семьи или рода? На основании генетических данных и оценок эффективного числа локусов, определяющих различия между поздними и ранними формами эндогенных психозов, мы предполагаем, что указанный процесс гомозиготизации действует в пределах 3—4 поколений. При этом важным механизмом, поддерживающим этот процесс в отдельных семьях, является, как нам кажется, позитивная брачная ассортативность среди лиц, предрасположенных к проявлению аномалий психической деятельности.

Эти предположения непосредственным образом вытекали из тех фактов, которые были получены в Институте психиатрии АМН СССР при анализе многочисленных генеалогий, так же как и при анализе корреляции между родителями наших пробандов по ряду психометрических и биологических показателей. Об этих результатах более подробно сообщено в других работах сотрудников лаборатории общей патофизиологии Института психиатрии АМН СССР.

На рис. 3 приведена схема (так называемая воронка), которая отражает динамику и последствия предполагаемой гомозиготизации в пределах нескольких поколений и может в некоторой степени служить моделью, объясняющей поддержание частот заболеваний психозами в популяции.

Рис. 2. Возраст начала заболевания в трех поколениях семей больных шизофренией

Рис. 3. Динамика и последствия гомозиготизации в пределах нескольких поколений