НОВЫЕ АСПЕКТЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПСИХИАТРИИ

А. В. Снежневский, М. Е. Вартанян (1979)

Биологическая психиатрия как самостоятельное направление возникла на основе интеграции ряда дисциплин, связанных с изучением фундаментальных процессов, протекающих в центральной нервной системе.

Сам термин «биологическая психиатрия» в настоящее время получил широкое распространение и считается общепринятым. Существует Всемирная федерация биологической психиатрии. В сентябре 1978 г. в Барселоне (Испания) был проведен II Всемирный конгресс по биологической психиатрии1. В большинстве экономически развитых стран созданы и успешно действуют национальные научные общества по биологической психиатрии. Только за последние 5 лет были основаны 4 новых международных журнала, публикующих статьи по данной проблеме.

Исторически биологическая психиатрия своими корнями уходит в ранние исследования этиологии и патогенеза психических болезней, которые в течение последних 20 лет получили быстрое развитие на основе достижений современной биологии, биохимии, иммунологии, нейрофизиологии, генетики и других базисных наук.

Сегодня биологическая психиатрия — это разветвленная область психиатрии, в арсенале которой современные методы тончайшего анализа структуры и функции нервной системы, направленные на выяснение природы психических заболеваний человека.

За последние несколько лет значительный прогресс был достигнут в изучении физиологически активных веществ с нейротропным действием. В центре внимания нейробиологов оказался целый ряд низкомолекулярных веществ пептидной природы, обладающих свойством влиять на поведение животных и человека. Среди них нейропептиды — энкефалины, эндорфины, фрагмент АКТГ4.7 и многие другие (Pert и Shyder, 1973; Shyder, 1977, 1978; М. Е. Вартанян и P. R Лидеман, 1978).

Открытие нейротропных свойств этих соединений привело к развитию ряда прикладных исследований в области биологической психиатрии, направленных на установление их роли в патогенезе шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и наркомании. В первых работах, посвященных этой проблеме, было показано повышение уровня бета-эндорфина в спинномозговой жидкости больных шизофрении (Terenius и соавт., 1976). Хотя до настоящего времени нет убедительных подтверждений данных находок, опубликованное сообщение стимулировало поиски в этом направлении. Более того, с некоторой поспешностью ряд авторов пытались использовать различные варианты пептидных молекул в целях лечения психических заболеваний. Появились сообщения о терапевтическом эффекте бета-эндорфина при депрессивных состояниях (Kune и соавт., 1977), об антипсихотическом действии дес-тирозин-у-эндорфина (De Wied и соавт., 1978). Однако убедительные доказательства этих эффектов могут быть получены лишь в будущем при условии более адекватных подходов к достаточно контролируемым исследованиям.

Обнаружение нейротропной активности пептидных молекул должно дать новый стимул и для изучения биологически активных соединений жидкостей организма больных шизофренией и другими эндогенными психозами. Как известно, в психиатрии существует большая литература (Heller и соавт., 1970; Heath и соавт., 1961), свидетельствующая о существовании в сыворотке крови больных шизофренией низкомолекулярного компонента биологически активного фактора с нейротропным действием. В настоящее время перед исследователями открываются новые перспективы в области изучения природы низкомолекулярного компонента этого фактора. Нейропептиды, безусловно, выдвигаются сейчас в ряд наиболее вероятных «кандидатов» на роль таких низкомолекулярных компонентов.

Открытие нейротропных свойств некоторых пептидов будет иметь большое значение и для дальнейшего прогресса клинической психофармакологии. Поиски новых вариантов полипептидов с различными последовательностями аминокислотных остатков уже сейчас становятся актуальными для создателей соединений с психотропными свойствами.

Трудно также переоценить значение открытий последних лет, связанных с обнаружением на поверхностях нейронов мозга ограниченных участков мембран (рецепторов), высокоаффинных к некоторым психотропным веществам. Первым открытием в этой области является обнаружение так называемого диазепамового рецептора в некоторых структурных образованиях мозга человека. Оно привело к широким исследованиям по обнаружению специфических рецепторов к другим классам психотропных препаратов. Такого рода работы сейчас интенсивно развиваются во многих лабораториях мира.

Следует подчеркнуть, что основной метод для выявления рецепторных участков на нейронах и аффинных к ним лигандов основан на определении степени и характера связывания меченых психотропных соединений или других лигандов с соответствующими рецепторами. Что же касается физиологических последствий такого связывания, то в ряде случаев они остаются пока недостаточно ясными. Наиболее убедительным доказательством физиологической значимости специфического связывания является корреляция между величиной коэффициента связывания и терапевтической эффективностью данного препарата — чем выше коэффициент связывания, тем выраженнее лечебное действие. В связи с этим в настоящее время предпринимаются попытки использовать критерий «связываемости» для направленного поиска новых психотропных веществ.

Обнаружение диазепамового рецептора в тканях мозга человека поставило вопрос о возможном существовании эндогенных диазепамов. Это предположение было подтверждено в прошлом году открытием в ткани мозга вещества белковой природы, обладающего аффинитетом к диазепамовым рецепторам мозга (Costa и соавт., 1978).

Сегодня обнаружение и изучение эндогенных лигандов соответствующих рецепторов становятся одними из магистральных направлений в биологической психиатрии. Последовательное описание разнообразия нейронных рецепторов различной специфичности наводит на мысль о возможном существовании некоторого набора эндогенных физиологических лигандов соответствующих модальностей, осуществляющих функцию нейрональной модуляции в центральной нервной системе. Если это предположение окажется верным, то, помимо эндогенных диазепамов, можно допустить существование в организме эндогенных соединений, обладающих свойствами нейролептиков (наподобие дес-тирозин-у-эндорфина) или антидепрессантов и т. п.

Результаты фундаментальных экспериментальных разработок, связанных с изучением поведенческих эффектов, вызываемых некоторыми нейропептидами, создают достаточно обоснованные предпосылки для подобных предположений. В случае экспериментального подтверждения этой идеи перед исследователями откроются широкие перспективы разработки принципиально новой области биологической психиатрии, возникнут совершенно новые подходы в развитии клинической психофармакологии. Может оказаться, что все разнообразие психотропных средств, создаваемое современной фармацевтической индустрией, является не более чем отдаленным и грубым подобием уникальных и специфических физиологически активных молекул, участвующих в механизмах регуляции различных элементов поведения человека.

За последние годы в психиатрии значительное развитие получили биологические исследования, направленные на разработку принципов предсказания (предикции) клинических эффектов психотропных препаратов. Среди них ведущее место продолжают занимать фармакокинетические исследования. Правда, первоначальный энтузиазм и связанные с ним надежды использовать в качестве предикторов терапевтической эффективности простые фармакокинетические параметры (период полужизни препарата, постоянный его уровень, клиренс плазмы и др.) в настоящее время несколько уменьшились.

Противоречивость данных относительно характера связи между уровнем содержания психотропных препаратов в крови и терапевтической эффективностью требует более глубоких и более тщательно контролируемых исследований. В частности, допустимо, что содержание в крови метаболитов лекарственных соединений или их определенное сочетание может в большей степени, чем уровень самих исходных препаратов, коррелировать с терапевтической эффективностью.

Прогресс в этой области во многом будет зависеть также от успешности моделирования фармакокинетических процессов на основе представлений о распределении препаратов в организме (в частности, на представлениях об одно-, двух- и трехкамерных моделях) с использованием всего аппарата современных математических методов. В связи с этими возможностями еще большую актуальность приобретает проблема механизмов индивидуальной чувствительности больных к психотропным препаратам. Фармакогенетика становится одним из наиболее перспективных направлений в решении этой проблемы. Уже в настоящее время накоплены предварительные данные о том, что существует генетический контроль фармакологического ответа на психотропные лекарственные средства. Понимание механизма такого контроля и овладение фармакогенетикой как инструментом анализа индивидуальной чувствительности больных к психотропным препаратам должны привести к достижению конечной цели в этой области знаний — индивидуальному прогнозу терапевтической эффективности при лечении психически больных.

Биологическая психиатрия своим развитием создала базу для интеграции ряда направлений, казалось бы, очень далеких друг от друга. Например, в результате интенсивных поисков иммунологических маркеров шизофрении по системе HLA был установлен аффинитет некоторых фенотиазиновых препаратов к поверхностным детерминантам (рецепторам) лимфоцитов периферической крови человека (Scorza-Smeraldi и соавт., 1977). В то же время накопление индивидуумов с определенным HLA-типами среди больных шизофренией и аффективными психозами свидетельствует о связи этих лимфоцитарных антигенов с природой упомянутых заболеваний (Shapiro и соавт., 1976; McGuffin и соавт., 1978; Smeraldi и соавт., 1976). Помимо самостоятельного значения этих фактов, они важны также для изучения механизмов взаимодействия психотропных препаратов с рецепторами клеточных мембран на модели лимфоцитов периферической крови человека. Возможно, что использование подобных моделей позволит разработать новые подходы к изучению специфического связывания препаратов с клеточными поверхностями для их использования в прогностических целях в терапии психозов.

Существенное развитие за последние годы прошла иммуноневрология как самостоятельный раздел клинической иммунологии. Изучение органоспецифических антигенов нервной ткани привело к обнаружению около 17 нейроспецифических белков. Хотя физиологическая роль большинства из них сегодня еще не установлена, есть серьезные основания предполагать, что эти антигены в определенных условиях могут оказаться вовлеченными в иммунопатологический процесс при различных формах нервной и психической патологии. Уже показано участие ряда нейроспецифических антигенов в аутоиммунных процессах при таких заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, шизофрения и др. (О. А. Хондкариан и соавт., 1977).

Кроме того, открытие перекрестно реагирующих антигенов (Q-антиген) между нервной тканью и тканями тимуса существенно увеличивает вероятность участия этих антигенов в клеточных механизмах развития аутоиммунитета. Ранними исследованиями (А. И. Пивоварова, 1974; Е. А. Ковалева и соавт., 1977)

была продемонстрирована функциональная дефицитарность Т-клеточной системы лимфоцитов периферической крови (по их ответу на стимуляцию ФГА) больных шизофренией. В настоящее время можно считать доказанным, что эта дефицитарность связана с определенной популяцией Т-клеток, составляющих около 18 % от их общего числа. Важно, что причиной пониженной реакции лимфоцитов больных шизофренией на ФГА-стимуляцию является фактор, содержащийся в сыворотке крови больных. С практической точки зрения существенно, что использование одновременно двух митогенов (ФГА и Кон-А) дает возможность, определив число лимфоцитарных клеток, не реагирующих на оба митогена, дискриминировать группу больных шизофренией от группы здоровых контрольных испытуемых (Liedmann и Prilipko, 1978; Vartanian и соавт., 1978). Эти результаты позволяют надеяться, что углубление упомянутых исследований может привести к разработке методов, приближающихся по своей значимости к разряду диагностических приемов.

В лице иммуноневрологии биологическая психиатрия получила мощный инструмент для проникновения в глубинные механизмы мозга человека. Возможно, что на этом пути будут получены важные результаты для понимания патогенеза эндогенных психозов.

Значительный вклад в успехи биологической психиатрии внесла в последние годы и генетика психических болезней. В настоящее время генетические исследования в психиатрии вступили в принципиально новый этап своего развития, который характеризуется интеграцией традиционных семейных и близнецовых исследований с биологическими и эпидемиолого-генетическими подходами. Современные генетические исследования убедительно показали несоответствие наследования основных вариантов эндогенных психозов простым менделевским правилам. Этот вывод потребовал приложения новых аналитических подходов к изучаемой проблеме и создания представлений о квазинепрерывности психопатологических проявлений в рамках шизофрении и аффективных психозов.

Концепция наследственного предрасположения к развитию эндогенных психозов, интегрирующая сложные генотипические факторы болезни с факторами средовых воздействий, создает широкие возможности для оценки количественного вклада наследственных и средовых детерминант в развитие заболевания. На этой основе сегодня разрабатываются и экспериментально проверяются модели наследственной гетерогенности форм проявления психозов, а также модели так называемой количественной генетики.

Удалось количественно определить, в частности, существование общих генов, детерминирующих предрасположение к непрерывно-прогредиентной и шубообразной формам шизофрении. В то же время оказалось, что число общих генов между непрерывно-прогредиентной и периодической формами практически приближается к нулю. Другими словами, предрасположение к последним двум формам течения шизофрении определяется разными генотипами. Те же закономерности наблюдались при сравнении генотипических факторов, предрасполагающих к развитию непрерывнотекущей шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Рассматриваемая в этом контексте гипотеза наследственной гетерогенности допускает существование различных биологических нарушений при эндогенных психозах, характерных как для отдельных их форм, так и для единых для всей группы заболеваний. Это означает, что поиск биологических механизмов развития шизофрении и аффективных психозов должен проводиться в двух аспектах. Первый из них связан с изучением биологических параметров болезни, отражающих особенности каждой отдельной формы течения, второй — с выявлением биологических закономерностей, связанных с возникновением психоза как такового в целом. Естественно, что количественная оценка степени генетической детерминации каждого из изучаемых биологических параметров является непременным элементом современного комплексного исследования эндогенных психозов. Предварительные результаты, полученные при таком исследовании шизофрении, показали, что каждый из изучаемых биологических параметров (нейротропный фактор сыворотки, антитимический фактор и др.) вносит свой вклад в генетическую детерминацию предрасположения к шизофрении (генетическая корреляция с подверженностью варьирует от 0,2 до 0,5).

Одна из важных задач, которая должна быть решена на этом пути, — это определение биологической структуры наследственного предрасположения к развитию эндогенных психозов. Когда будут обнаружены первичные продукты генов и их патофизиологические эффекты, предрасполагающие к развитию эндогенных психозов, тогда окажется возможным наиболее полным образом описать структуру и составные элементы предрасположения к развитию шизофрении и аффективных психозов на уровне конкретных биологических веществ и процессов. Достижение этой цели будет означать создание прочной научной основы для первичной профилактики эндогенных психозов. Это должно радикально повлиять на судьбы, и пути развития психиатрии будущего.

Важным разделом биологической психиатрии на современном этапе ее развития являются также нейрохимические исследования психических болезней. К сожалению, за последние годы в этом направлении не получено сколько-нибудь принципиально новых фактов, не выдвинуто новых, оригинальных гипотез этиологии и патогенеза психозов. Главным объектом внимания исследователей этой проблемы по-прежнему остаются система нейротрансмиттеров (катехоламины, индоламины) мозга, их метаболизм и физиологическая активность. Накопленные факты об участии этих систем в фармакологических эффектах многих психотропных соединений делают высоковероятным роль норадреналина, серотонина, ГАМК, а также их предшественников и метаболитов в патогенезе аффективных психозов и шизофрении. Однако прямых и убедительных доказательств у соответствующих групп больных в отношении существования специфических нарушений в этих системах пока не получено. Предпринимались попытки преодолеть одно из главных препятствий на пути нейрохимического изучения психозов — дискриминировать метаболизм и эффекты центральных (мозговых) нейротрансмиттеров от периферических. Предлагались весьма остроумные способы решения этой проблемы. Однако сегодня трудно утверждать, что мы значительно продвинулись в наших представлениях о конкретной и специфической роли биогенных аминов в происхождении психических болезней.

Конкретные гипотезы патогенеза эндогенных психозов, которые выдвигались в последние годы (6-оксидосрамино-вая, дефицитарность системы МАО и др.), не были однозначно подтверждены при прямом изучении этих механизмов в тканях головного мозга больных и поэтому остаются пока не доказанными. Катехоламиновый бум в биологической психиатрии претерпевает сейчас некоторый спад. Однако этот спад преимущественно связан с рядом трудностей методологического и методического характера, решение которых является важнейшей задачей современной нейрохимии и патофизиологии человека. Вряд ли можно сомневаться также в том, что дальнейшее изучение метаболизма и функций биогенных аминов в центральной нервной системе будет занимать одно из ведущих мест и в исследовании биологии психозов.

Ряд чрезвычайно важных прикладных клинико-биологических проблем, связанных с психофармакологией и нейро-генетикой, призваны решить нейрофизиологические исследования. Принципиальное значение имеет нейрофизиологический анализ эффектов, вызываемых широким спектром психофармакологических средств. Крайне важно, в частности, установление характера связи между различными фармакокинетическими параметрами психотропных веществ и нейрофизиологическими изменениями, возникающими при лечении больных. Располагая данными фармакокинетики и результатами нейрофизиологических реакций на психотропные препараты, можно подойти к анализу функций нейрональных рецепторов головного мозга человека.

Использование нейрофизиологических параметров в качестве биологических маркеров наследственного предрасположения к развитию эндогенных психозов является одним из наиболее перспективных подходов в исследованиях генетики психических болезней. Многообещающими выглядят попытки использовать различные нейрофизиологические признаки для выделения группы лиц с повышенным риском заболеваемости. Предварительные исследования детей, родители которых страдали шизофренией, показали, что по своим нейрофизиологическим показателям эти дети отличались от контрольной группы детей психически здоровых родителей (Erlenmeyer-Kimling и Cornblatt, 1978; Mednick, 1977). Такого рода проспективные исследования чрезвычайно трудоемки и требуют длительных, многолетних наблюдений: Однако эти усилия полностью окупятся в случае, если у этой группы детей будут установлены четкие нейрофизиологические признаки, по которым удастся предсказать возможность развития болезни в будущем.

Все эти примеры касаются сугубо прикладных аспектов нейрофизиологических исследований в психиатрии. Несомненно, что главные усилия нейрофизиологов должны быть направлены на выяснение фундаментальных физиологических механизмов, лежащих в основе психических болезней.