БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ: ЕЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

А. В. Снежневский, М. Е. Вартанян (1975)

Последние 15 лет явились периодом бурного развития исследований, направленных на изучение биологических механизмов возникновения и развития психических болезней.

Это направление в мировой психиатрии возникло и развилось как антипод концепций о «чистом психогенезе», постулирующих собственно психическую, не сводимую к биологии природу психических заболеваний (экзистенциализм, психоанализ и др.).

Возникновение и формирование биологической психиатрии как самостоятельной дисциплины были предопределены развитием целого ряда фундаментальных направлений в нейробиологии, среди которых: 1) биохимия мозга и периферической нервной системы: 2) нейроэндокринология; 3) иммунология нервной системы; 4) генетика поведения; 5) биохимическая фармакология центральной нервной системы и др.

В настоящее время в изучении психических болезней каждое из упомянутых направлений достигло такой степени разработки, что на их основе возникли самостоятельные разделы прикладных исследований: психофармакология, психиатрическая генетика, биохимия нервно-психических болезней и т. д. В свою очередь прикладные исследования в этих областях внесли серьезный вклад в разработку общих теоретических проблем современной нейробиологии.

Психиатрическая генетика, за последние годы достигла значительных успехов в области как популяционных генеалогических ее аспектов, так и биологических. Существенным образом продвинулась методология генетических исследований, разработаны принципиально новые методы генетического анализа психических болезней. Эти достижения позволили более строго подойти к критериям оценки вклада генетических факторов в развитие психозов. Например, ранее для доказательства роли наследственности в возникновении болезни была вполне достаточна демонстрация семейного накопления случаев заболевания, а также большей степени конкордантности по данному признаку в парах монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. В настоящее время в результате накопления и анализа новых фактов эти данные не могут считаться окончательным доказательством существенной роли наследственных факторов в развитии психозов и других аномалий поведения. Решающим этапом в этих исследованиях оказалось развитие подхода, при котором изучалась частота психических заболеваний среди приемных детей, биологические родители которых страдали психозами. Эти дети с самого раннего детства были изолированы от своих больных родителей и воспитывались в психически здоровых семьях. Несмотря на это, частота психических болезней среди приемных детей оказалась высокой и не отличалась от таковой у детей, выросших в собственных семьях с больными родителями. Результаты этих исследований в сочетании с предыдущими данными окончательно доказали существенный вклад наследственных факторов в развитие психических заболеваний эндогенной природы.

Однако главный вопрос состоит в том: что собственно наследуется и каким образом, т. е. по каким правилам передается от потомства в потомство болезнь?

В связи с этим важно подчеркнуть, что основные успехи в клинической генетике были достигнуты на пути изучения наследственных болезней, детерминированных одним (главным) мутантным геном (гемофилия, фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия и др.). Это группа так называемых моногенно-детерминированных заболеваний, которые наследуются в строгом соответствии с известными менделевскими правилами.

Другая, более представительная группа болезней, в развитии которых генетические факторы играют весьма значительную роль, относится к так называемым мультифакториальным заболеваниям, при которых как наследственные, так и средовые факторы имеют множественный характер. К этой группе болезней относят большинство хронических, неинфекционных заболеваний (атеросклероз, гипертония, диабет, язвенная болезнь, шизофрения и многие др.), наследственный радикал которых определяется полигенными системами.

Накапливается все больше данных о том, что наследование шизофрении, так же, как и других эндогенных заболеваний с наследственным предрасположением, не подчиняется менделевским правилам. Это ставит вопрос об альтернативных гипотезах генетики эндогенных психозов, в частности шизофрении. Либо шизофрения — это генетически в высшей степени гетерогенная группа болезней, каждая из которых наследуется по-разному, либо, действительно, предрасположение к шизофрении детерминируется больше чем одним геном (олигогенные или классические полигенные модели), и в этом случае наследование приобретает более сложный характер.

Для ответа на такой кардинальный вопрос современной генетики психических болезней необходимы организация и осуществление широких мультидисциплинарных исследований на популяционном, семейном и близнецовом материале. При этом должно быть использовано максимально возможное число биологических маркеров — биохимических, иммунологических, нейрофизиологических и др., которые позволят выделить дискретно наследуемые фены (признаки).

Подобные исследования уже начаты в ведущих исследовательских центрах и получен ряд интересных результатов. В частности, установлено, что в семьях больных аффективными психозами болезнь наследуется сцеплено с Х-хромосомой, поскольку в этих случаях появление болезни совпадало с наличием цветовой слепоты у того же больного. Подобный характер наследования был установлен не у всех, а лишь у части больных аффективными психозами с биполярным течением. Трудно переоценить важность дальнейших поисков биологических маркеров наследования психических болезней для развития теории и практики психиатрии. Обнаружение новых маркеров и изучение их наследования и связи с отдельными клиническими формами болезни могут способствовать дальнейшей «генетической гетерогенизации» психозов и внести много нового в наши представления о границах нозологических форм эндогенных психозов. Кроме того, подобные маркеры могут быть использованы для выделения группы лиц с высоким риском заболевания, что имеет большое практическое значение для организации профилактики возникновения психозов.

Сам факт обнаружения генетического маркера при том или ином психозе вовсе не значит, что данный признак обязательно должен иметь какое-либо патогенетическое значение, т. е. отражать один из механизмов патогенеза заболевания. Выявление именно таких маркеров, имеющих патогенетическое содержание, представляет наибольший интерес и должно явиться предметом интенсивных исследований в ближайшее время.

Важно подчеркнуть, что при изучении хронических неинфекционных заболеваний с наследственным предрасположением психической природы в основу стратегии поиска должно быть положено выявление дискретных биологических признаков, связанных с развивающимся процессом болезни и изучением их наследуемости. Поэтому современная клиническая генетика должна базироваться на изучении патогенеза соответствующих болезней.

Например, показано, что при шизофрении два из изученных признаков — активность фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоферментов, а также «антитимический» фактор сыворотки крови - накапливаются среди членов семей больных. Генетический анализ этих признаков показал, что они наследуются по-разному. Закономерности наследования «антитимического» фактора соответствуют трехаллельному варианту с 1 локусом, в то время как изучение генетики ЛДГ сыворотки показало распределение активности фермента, хорошо совпадающее с полигенными моделями наследования. Не рискуя сильно ошибиться, можно предположить, что при изучении эндогенных психозов будут обнаружены и иные биологические маркеры, наследующиеся по свойственным им правилам и не обязательно строго совпадающие с другими.

Наличие многокомпонентной генетической системы, детерминирующей предрасположение к болезням, создает большое разнообразие возможных комбинаций наследственных факторов у разных индивидуумов, что в свою очередь неминуемо должно привести к выраженному клиническому полиморфизму заболевания.

Одним из количественных проявлений такого полиморфизма является неоднократно описанный при эндогенных психозах континуум клинических проявлений болезни. Этот континуум можно без труда проследить в пределах семей больных как шизофренией, так и аффективными психозами. В последние годы для характеристики всего диапазона психических расстройств, обнаруживаемых среди родственников больных шизофренией, предложен термин «шизофренический спектр». Этот термин предполагает генетическое родство описанных психопатологических нарушений в диапазоне от манифестных психозов до аномалий характера в пределах одной семьи. Задача дальнейших исследований состоит в том, чтобы понять, какие биологические механизмы определяют характер клинических проявлений в пределах данного спектра. Этот вопрос является узловым в современной биологической психиатрии. Генетический анализ биологических маркеров в пределах различных семей больных шизофренией позволит в ближайшем будущем проверить предложенные модели наследования шизофрении и понять генетическую природу связи между манифестными случаями болезни и ее фундаментарными формами (шизоидная психопатия, аномалии характера) в пределах одной семьи.

Такой подход к изучению механизмов развития эндогенных психозов требует экстенсивного исследования многих биологических признаков болезни, а следовательно, и развития соответствующих направлений биологической психиатрии (иммунологического, биохимического и др.).

Полученные за последние годы новые данные о иммунологических нарушениях при нервно-психических заболеваниях значительно углубили наши знания в области иммуноневрологии и открыли принципиально важные подходы к изучению патогенеза этой группы болезней. Предшествующими исследованиями многократно было доказано существование у некоторых психически больных (шизофрения, эпилепсия, органические заболевания нервной системы и др.) иммунологических нарушений, связанных с выработкой широкого спектра гуморальных антител против антигенов нервной ткани.

Этот этап иммунологических исследований имел важное значение для дальнейшей разработки биологических подходов к изучению функциональных психозов. В результате этих исследований было показано, что развитие психозов у ряда больных сопровождается существенными перестройками в системе гуморального иммунитета, в частности, возникновением иммунного ответа на тканевые антигены собственного организма. Клинико-иммунологические корреляции свидетельствуют о связи гуморальных антител против антигенов нервной ткани с характером и вариантами течения патологического процесса. Однако до настоящего времени не получено прямых доказательств их патогенетического значения.

Вместе с тем в последние годы стали интенсивно развиваться исследования клеточных аспектов иммунного ответа при различных психических заболеваниях.

Было замечено, что существует большое сходство в принципах функционирования нейрона и иммунной клетки. Известно, что функция памяти одна из главных в деятельности нервной системы. «Запоминание» является также ключевым механизмом в функции иммунной клетки.

Такое же сходство существует между двумя этими системами в процессах извлечения из «памяти» информации. Более того, основные гипотезы, описывающие функции нервной и иммунологической систем удивительно совпадают друг с другом. Клонально-селекционная теория иммунитета имеет свой прототип в виде нейрофизиологической гипотезы, постулирующей высокую степень функциональной гетерогенности нейронов. Инструктивная теория в иммунологии соответствует нейрофизиологическим гипотезам, постулирующим примат модальности внешнего раздражителя. Все эти соображения, представляя несомненный теоретический интерес, до последнего времени слабо стимулировали экспериментальные исследования в области иммуноневрологии. Заметным толчком в развитии этих исследований послужило обнаружение перекрестных антигенов (Q-антиген) между клеточными мембранами нейрона тимусзависимых лимфоцитов. Это открытие определило новое направление иммунологических исследований в психиатрии и неврологии. Началось изучение иммунологического вовлечения в патологический процесс элементов нервной системы при повреждении лимфоидных клеток и наоборот.

В настоящее время можно считать установленным, что при некоторых психических и нервных заболеваниях в биологических жидкостях больных появляется так называемый антитимический фактор, способный нарушать физиологические функции лимфоцитов и тимоцитов. Эти нарушения выражаются в неспособности 20 % всей клеточной популяции лимфоцитов периферической крови больных шизофренией отвечать на стимуляцию фитогемагглютинином в условиях культуры ткани. Дальнейшее развитие этих исследований должно быть посвящено выяснению вопроса о. физиологических последствиях этого феномена для организма больного. Можно допустить, что нарушение функции клеточного состава лимфоцитов приведет к снижению цензорной функции этих клеток, что повлечет за собой появление постоянно мутирующих аномальных клеток, которые обычно в нормальных условиях элиминируются из организма. Возможны и другие последствия. В определенных условиях можно представить прямое действие антитимического фактора на клетки головного мозга, способное нарушить их нормальную деятельность. Эти исследования представляются чрезвычайно интересными и перспективными как для изучения патогенеза психических заболеваний, так и для фундаментальных аспектов деятельности центральной нервной системы.

Другим не менее важным подходом к иммунологическому изучению психических болезней является принцип антигенного скринирования лимфоцитов. Сейчас описаны многие антигены лимфоцитарной системы и среди них антигены гистосовместимости, частота встречаемости которых может быть исследована у больных шизофренией и другими психозами по сравнению с группами психически здоровых лиц. С другой стороны, для некоторых иммунологических реакций известны контролирующие их генетические локусы с множественными аллелями (LA и FOUR, LD). Это создает уникальную возможность иммуногенетического анализа при различных патологических состояниях у человека, в том числе и при психозах. Такие исследования уже начаты в ряде научных центров и в ближайшем будущем в этом направлении будут получены важные результаты.

В последние годы интенсивное развитие биологических исследований в психиатрии происходит в области биохимии. На смену традиционным исследованиям токсических свойств биологических жидкостей больных шизофренией, развивающих так называемую аутоинтоксикационную гипотезу происхождения этого заболевания, пришли более конкретные и отражающие современный уровень биохимической науки представления, связанные с изучением определенных звеньев метаболизма. Достижения психофармакологии существенным образом способствовали развитию биохимических исследований в психиатрии. В настоящее время основные успехи биохимического изучения психических болезней связаны в большей степени с аффективными психозами, чем с шизофренией. Наибольшее число исследований в этой области посвящено биохимии маниакально-депрессивного психоза, в частности депрессивных состояний.

Классические представления о роли биогенных аминов (катехоламины, серотонин) в возникновении аффективных расстройств, сформулированные более 15 лет назад, сохраняют свои основные черты. Однако в результате ряда новейших работ значительно большее внимание исследователей привлекают сейчас вопросы синтеза моноаминов, а следовательно, и функциональная активность их ферментных систем, а также регуляторные механизмы и адаптивные изменения чувствительности моноаминергических рецепторов.

В результате этих и более ранних исследований наряду с классическими гипотезами (норадреналиновой и серотониновой) была сформулирована группа гипотез, основанная на нарушении процессов метилирования аминов. Были предложены дофаминовая гипотеза с ее 6-оксидофаминовым вариантом. Более универсальный характер имеет гипотеза, основанная на недостаточности фермента МАО в различных клетках и тканях больного организма. Перечисление, а тем более детальное рассмотрение этих гипотез не являются задачей настоящей статьи. Следует лишь подчеркнуть, что многочисленность и разнообразие существующих гипотез не дают возможности их альтернативного выбора и требуют дальнейшего углубления как самих биохимических исследований, так и продолжения клинико-биохимических и генетических сопоставлений. Например, для понижения активности фермента МАО на близнецовой модели было доказано, что она контролируется генетически. Поэтому в данном случае активность МАО может быть рассмотрена как генетический маркер при изучении шизофрении.

За последние годы биологическая психиатрия обогатилась такими новыми направлениями, как изучение структуры и функции клеточных мембран, психофармакогенетика и др. Эта тенденция развития определяет биологическую психиатрию как самостоятельную мультидисциплинарную область медицинской науки, требующую для своего успешного развития не только национальных, но и межнациональных усилий.